恩莱瑞/伊沙佐米(ixazomib)完善靶向蛋白质稳态的抗肿瘤策略

　　伊沙佐米(Ixazomib)是一种用于治疗多发性骨髓瘤的口服蛋白酶体抑制剂。它的出现，为多发性骨髓瘤患者提供了一种更为便捷的给药方式，并在联合治疗方案中扮演着重要角色。细胞的正常运作依赖于精确调控的蛋白质合成与降解平衡。蛋白酶体是一个大型的蛋白质复合物，存在于所有真核细胞中，其核心功能是降解那些被标记（通常通过泛素化）的、错误折叠的、或是不再需要的蛋白质。这一过程对于维持细胞内环境稳定（蛋白质稳态）、调控细胞周期、DNA修复、信号转导以及细胞凋亡等多种生理活动至关重要。

　　恶性肿瘤细胞，尤其是多发性骨髓瘤细胞，由于其快速增殖和高水平的免疫球蛋白分泌，对蛋白质的合成与降解需求远高于正常细胞。它们对蛋白酶体的依赖性更强。通过抑制蛋白酶体的功能，可以导致细胞内异常蛋白质（包括短寿命的调节蛋白）的累积。这种累积会造成细胞应激，破坏细胞内稳态，最终触发细胞凋亡程序。因此，蛋白酶体成为了治疗多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的重要靶点。

　　伊沙佐米是第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米的口服衍生物。相较于需要皮下或静脉注射的硼替佐米，伊沙佐米的口服给药方式极大地提升了患者的便利性和治疗依从性。作为一种可逆性蛋白酶体抑制剂，伊沙佐米同样作用于20S核心颗粒的糜蛋白酶样活性位点，但其药代动力学特性和给药途径的不同，可能带来不同的副作用谱和患者体验。

　　伊沙佐米获批的主要适应症是与来那度胺（Lenalidomide）和地塞米松（Dexamethasone）联合使用，作为治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成年患者的治疗方案。关键的临床试验数据表明，加入伊沙佐米的三联方案（IRd方案）相较于来那度胺和地塞米松的双联方案（Rd方案），能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），降低了疾病进展或死亡的风险。

　　这种联合方案的优势在于：

　　1.多靶点协同：伊沙佐米（蛋白酶体抑制）、来那度胺（免疫调节、抗血管生成、直接抗肿瘤）和地塞米松（抗炎、诱导肿瘤细胞凋亡）通过不同的机制协同作用。

　　2.口服便利性：伊沙佐米和来那度胺均为口服制剂，便于长期维持治疗。

　　3.改善预后：为复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供了有效的治疗选择，改善了生存指标。

　　伊沙佐米的推荐剂量为每次4毫克，每周一次，在28天为一个周期的第1、8和15天口服给药，需与来那度胺和地塞米松联用。建议在餐前至少1小时或餐后至少2小时服用，应用水吞服整粒胶囊。

　　治疗应在有血液系统恶性肿瘤治疗经验的专科医生指导下进行。常见的不良反应包括腹泻、便秘、血小板减少、周围神经病变（通常较硼替佐米轻微）、恶心、呕吐、疲劳和皮疹等。胃肠毒性、血液学毒性以及周围神经病变是需要重点关注和管理的方面。需定期监测全血细胞计数、肝肾功能等指标。

　　伊沙佐米作为首个获批的口服蛋白酶体抑制剂，凭借其便捷的给药方式和确切的临床疗效，已成为多发性骨髓瘤治疗领域的重要组成部分，特别是在复发/难治性场景下的联合治疗方案中。它的应用不仅体现了精准医学的理念，即将合适的药物组合应用于合适的患者，也反映了肿瘤治疗从住院为主向门诊和家庭延续的趋势。未来，围绕伊沙佐米的进一步研究，包括探索其在初治患者中的应用、优化联合方案以及克服耐药性等方面，将持续推动多发性骨髓瘤治疗的进步。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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