鲁卡帕尼(RUCAPARIB/RUBRACA)靶向DNA修复缺陷的PARP抑制剂

　　鲁卡帕尼（Rucaparib），商品名RUBRACA，是一种口服的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，其临床应用基于一种称为“合成致死”的精准医学原理。PARP酶在细胞修复单链DNA损伤的过程中发挥关键作用，对于维持基因组稳定性至关重要。在正常细胞中，即使PARP功能被抑制，细胞仍可通过同源重组修复（HRR）等备用机制处理DNA损伤，尤其是修复DNA双链断裂，其中BRCA1和BRCA2蛋白扮演核心角色。然而，在携带BRCA1或BRCA2基因有害突变的肿瘤细胞中，同源重组修复通路已然存在缺陷。此时，如果再使用鲁卡帕尼抑制PARP，就会导致单链DNA损伤无法修复并转化为双链断裂，而本就受损的同源重组修复又无法应对这些双链断裂，最终导致DNA损伤在癌细胞内大量累积，超出其承受能力，引发细胞死亡，这就是所谓的“合成致死”效应。

　　除了BRCA1/2突变外，同源重组修复通路中其他基因的缺陷也会导致类似的HRR功能障碍，使得肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。鲁卡帕尼的临床应用正是建立在识别并利用这些特定的DNA修复缺陷之上。

　　该药物主要用于治疗携带BRCA1或BRCA2基因有害突变（生殖系和/或体系）的晚期卵巢癌成人患者，这些患者需已经接受过两种或以上化疗方案（最后一次治疗应为铂类化合物）。此外，鲁卡帕尼也被批准用于治疗携带BRCA1或BRCA2基因有害突变（生殖系和/或体系）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，这些患者需已经接受过雄激素受体导向治疗和紫杉烷类治疗。在这些适应症中，用药前必须通过经批准的伴随诊断检测确认患者肿瘤存在BRCA1或BRCA2基因的有害突变。

　　鲁卡帕尼通常以口服片剂形式给药，每日两次，空腹服用。治疗应在有处理卵巢癌或前列腺癌经验的专科医师指导下进行。由于其作用机制，鲁卡帕尼可能带来的主要不良反应包括血液学毒性，如贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，这要求在治疗期间定期监测全血细胞计数。其他常见的副作用还包括恶心、疲劳、呕吐、消化不良、味觉障碍、食欲下降、腹泻、便秘、皮疹、脱发以及肝功能异常等。鉴于其潜在的骨髓抑制风险，需要密切监测并根据不良反应情况进行剂量调整或暂停治疗。

　　鲁卡帕尼的出现，为携带特定DNA修复基因缺陷的卵巢癌和前列腺癌患者提供了新的治疗选择，体现了基于肿瘤分子特征进行个体化治疗的精准医学理念。通过利用癌细胞自身的修复缺陷，PARP抑制剂实现了对肿瘤细胞的选择性杀伤，代表着肿瘤治疗领域的重要进步。未来的研究将继续探索鲁卡帕尼在其他存在同源重组修复缺陷的肿瘤类型中的应用，并致力于克服长期使用中可能出现的耐药性问题，以期为更多患者带来临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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