阿培利司/阿博利布(Piqray/LuciAlpelisib)是靶向PI3Kα通路克服激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药的

　　在激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗进程中，面对内分泌治疗耐药这一核心挑战，一种高选择性靶向磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α的口服抑制剂，与内分泌治疗联合，为携带磷脂酰肌醇3-激酶通路特定基因突变的患者开辟了全新的精准治疗路径。阿培利司是一种口服的、α亚型特异性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，其对催化亚基α的选择性显著高于其他亚型。磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路是细胞内调控生长、增殖和存活的关键通路之一。在激素受体阳性乳腺癌中，磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α的基因激活突变是导致内分泌治疗耐药的最常见机制之一。该突变导致磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路持续性激活，绕过雌激素受体信号，驱动肿瘤细胞生长并对内分泌治疗产生抵抗。阿培利司的作用机制正是高选择性地抑制突变型磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α的活性，从而阻断异常活化的下游信号传导，恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性，与氟维司群（一种雌激素受体下调剂）联合产生协同抗肿瘤效应。

　　该药物与氟维司群联合，被批准用于治疗携带磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α基因突变、激素受体阳性HER2阴性、绝经后女性和男性的晚期或转移性乳腺癌，患者需在既往内分泌治疗方案期间或之后出现疾病进展。这一定位精准聚焦于存在明确耐药生物标志物的患者群体。使用前必须通过经批准的检测方法在肿瘤组织或血液中确认磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变状态。给药方式为每日一次口服阿培利司，联合氟维司群按标准方案肌肉注射。关键的三期临床试验结果确立了该方案的价值。在携带磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变的患者中，与单独使用氟维司群相比，阿培利司联合氟维司群将中位无进展生存期从5.7个月显著延长至11.0个月，疾病进展或死亡风险降低了35%。客观缓解率也从16.2%提升至32.7%。然而，该联合方案也带来了更具挑战性的不良反应谱。

　　在阿培利司联合方案获批前，对于发生内分泌耐药的晚期乳腺癌，后续策略包括更换不同作用机制的内分泌药物联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，或转为化疗。但对于存在磷脂酰肌醇3-激酶通路激活突变的患者，这些策略的疗效可能有限。阿培利司是首个获批用于该人群的磷脂酰肌醇3-激酶α特异性抑制剂。与早期泛磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂相比，其亚型选择性旨在提高疗效（针对驱动突变亚型）并减少因抑制其他亚型带来的毒性。然而，其不良反应仍需高度重视，最常见且具有特征性的包括高血糖（发生率约64%，其中严重者约3.9%）、皮疹（约52%）、腹泻（约58%）等。高血糖与其作用机制直接相关，需要积极的监测、生活方式干预，部分患者甚至需要启用胰岛素或口服降糖药管理。这使得该方案的应用必须在有能力管理这些代谢毒性的医疗团队指导下进行。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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