帕比司他(Farydak/Panobinostat)通过组蛋白去乙酰化酶抑制重塑癌细胞命运

　　多发性骨髓瘤因其高度异质性、克隆演化复杂性和易复发特性，长期被视为难以根治的顽疾。尽管蛋白酶体抑制剂与免疫调节药物显著改善了患者预后，但对多重耐药病例而言，仍亟需作用机制迥异的新策略。帕比司他（Farydak/Panobinostat）作为一类靶向表观遗传调控的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，正是在此背景下进入临床视野，其作用逻辑并非直接杀伤，而是“重置”癌细胞的基因表达程序。

　　不同于传统化疗或靶向药物聚焦于信号通路或蛋白降解，帕比司他干预的是细胞核内更上游的调控层——染色质结构。HDAC酶通常通过移除组蛋白上的乙酰基团，使染色质紧缩，从而抑制抑癌基因等关键调控序列的转录。在骨髓瘤细胞中，HDAC活性异常升高，导致大量维持细胞周期、抗凋亡和耐药相关基因被异常激活，而抑癌通路则被沉默。帕比司他通过可逆性抑制I类和II类HDAC，促使组蛋白高度乙酰化，染色质结构松弛，重新激活被“关闭”的基因网络，包括p21、BIM等促凋亡因子，最终诱导肿瘤细胞周期阻滞、分化障碍乃至程序性死亡。

　　尤为关键的是，帕比司他与蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）存在协同效应。骨髓瘤细胞高度依赖泛素-蛋白酶体系统清除错误折叠蛋白，当该系统被抑制时，细胞内未折叠蛋白反应（UPR）被激活；而HDAC抑制进一步干扰热休克蛋白等应激保护机制的表达，加剧内质网应激，最终触发不可逆的凋亡通路。这种“双重打击”策略在临床试验中转化为显著的无进展生存获益，尤其适用于既往接受过至少两种治疗方案（包括硼替佐米和免疫调节剂）后仍复发或难治的患者。

　　然而，表观调控的广泛性也带来了挑战。由于HDAC在正常细胞中同样参与基础生理过程，帕比司他的不良反应谱较为突出，主要包括腹泻、疲劳、血小板减少和心电图QT间期延长等。因此，其临床使用强调个体化剂量调整、严密的心脏监测以及支持治疗的同步介入。目前，该药通常以间歇给药方式（如每周3天）联合标准方案使用，以在疗效与耐受性之间取得平衡。

　　从更深层意义看，帕比司他的应用标志着肿瘤治疗从“靶向突变”向“调控状态”的拓展。它不依赖特定基因突变，而是通过改变细胞的表观遗传“记忆”，迫使恶性克隆回归正常调控轨道或走向自我毁灭。这一思路为克服肿瘤异质性和适应性耐药提供了新维度。

　　尽管其适应症目前相对局限，但帕比司他所验证的HDAC抑制策略，正推动更多新一代选择性HDAC抑制剂的研发。未来，若能结合生物标志物（如特定HDAC亚型表达水平或乙酰化谱特征）精准筛选患者，或探索其在其他血液肿瘤甚至实体瘤中的潜力，这类表观重编程药物或将在抗癌武器库中占据更稳固的位置。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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