Daraxonrasib(RMC-6236)为泛RAS突变实体瘤开启直接靶向抑制新纪元

　　在肿瘤治疗领域，RAS基因突变长期被视为“不可成药”的难题，其广泛存在于胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种高致死性实体瘤中，是肿瘤生长和耐药的关键驱动因素。Daraxonrasib作为一款具有广谱活性的口服RAS抑制剂，其设计旨在突破这一历史性障碍，通过独特的机制直接抑制多种RAS突变体的活性，为携带常见RAS突变（如KRAS G12D,G12V等）的晚期实体瘤患者带来了全新的精准治疗希望，标志着针对这一核心致癌靶点的药物研发进入了新阶段。

　　该药物的治疗原理基于其对突变型RAS蛋白G结构域的变构抑制。与主要针对KRAS G12C突变、依赖于与半胱氨酸残基共价结合的抑制剂不同，Daraxonrasib通过一种非共价的变构结合方式，靶向RAS蛋白上一个保守的“开关口袋”，这个口袋在RAS处于非活性状态时暴露。药物与这个口袋结合后，能将RAS稳定在其非活性的GDP结合构象，阻止其与GTP交换，从而阻断RAS的激活，使其无法招募下游效应蛋白，彻底中断MAPK等关键促癌信号通路的传导。这种作用机制理论上可覆盖更广泛的RAS突变亚型。

　　Daraxonrasib目前尚处于临床试验阶段，其前期研究数据展现了令人鼓舞的潜力。在临床前模型中，它对多种常见的RAS突变表现出强效抑制活性。早期临床试验数据显示，在携带KRAS G12D、G12V、G12R等多种突变的晚期实体瘤患者中，包括胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌，该药物显示出初步的抗肿瘤活性，部分患者出现了肿瘤缩小。与现有的针对特定RAS突变亚型的药物相比，如KRAS G12C抑制剂，其潜在优势在于覆盖的突变谱更广，有望惠及更多患者。然而，其安全性和耐受性仍需更大规模研究确认，临床前模型提示需关注胃肠道毒性、皮疹等潜在不良反应。

　　如果后续临床试验成功，Daraxonrasib将可能为RAS突变实体瘤的治疗带来范式转变。目前，除KRAS G12C突变外，其他RAS突变（尤其是最常见的G12D和G12V）仍缺乏高效靶向药物，患者主要依赖化疗和有限的靶向方案，预后不佳。Daraxonrasib的出现，有望改变这一局面，为这些患者提供首个直接靶向RAS驱动基因的口服治疗选择。它的研发策略也代表着从“不可成药”到“寻找成药口袋”的药物设计理念的重大飞跃。

　　与间接靶向RAS下游通路（如MEK抑制剂）的药物相比，直接抑制RAS源头可能在疗效和克服旁路激活耐药方面更具优势。与针对单一突变亚型的抑制剂相比，其广谱特性具有显著的临床实用价值。尽管前路漫漫，但Daraxonrasib所代表的泛RAS抑制策略，无疑是肿瘤靶向治疗领域最令人期待的方向之一，它的进展将直接影响未来数百万RAS突变肿瘤患者的治疗前景。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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