阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)为KRAS G12C突变肿瘤开辟共价抑制新径

　　在非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中，KRAS G12C突变曾被认为是“不可成药”的靶点。阿达格拉西布作为一种高选择性、共价不可逆的口服KRAS G12C抑制剂，通过锁定突变蛋白的非活性状态，为携带该突变的经治晚期非小细胞肺癌患者带来了突破性的精准治疗选择，是转化医学的杰出范例。

　　阿达格拉西布的治疗原理是共价、不可逆地结合于KRAS G12C突变蛋白。该突变使KRAS蛋白倾向于与鸟苷三磷酸结合并持续激活下游信号。阿达格拉西布可穿透细胞膜，特异性识别处于鸟苷三磷酸或鸟苷二磷酸结合状态的突变KRAS蛋白，并与其第12位半胱氨酸残基形成稳定的共价键，将KRAS“锁定”在非活性的鸟苷二磷酸结合构象，从而阻止其与下游效应蛋白如RAF结合，抑制MAPK等促增殖信号通路，导致肿瘤细胞生长停滞和凋亡。

　　它适用于治疗经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，且既往至少接受过一种系统性治疗。使用方法为口服，每日两次，应避免与高脂饮食同服，治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。在关键临床试验中，在既往接受过含铂化疗和免疫治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达百分之四十三，疾病控制率达百分之八十，中位缓解持续时间八点五个月，中位无进展生存期六点五个月。与后线化疗相比，其疗效显著更优。常见不良反应包括胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）、肝酶升高、肌酐升高和疲劳，多数为轻中度。

　　阿达格拉西布的成功应用，彻底改变了KRAS G12C突变非小细胞肺癌的治疗前景，为这部分患者提供了高效的口服靶向治疗。其快速和深度的肿瘤缓解，为多线治疗失败的患者带来了新的生存希望。尽管需要管理胃肠道等不良反应，但其明确的生存获益确立了其标准治疗地位。实际应用中，其促使了对晚期非小细胞肺癌常规进行KRAS基因检测的临床实践。与免疫治疗相比，其作用机制不依赖于肿瘤免疫微环境，为免疫治疗无效的患者提供了新选择。阿达格拉西布的里程碑意义在于，它证明了曾被视为“不可成药”的KRAS靶点可以被成功攻克，极大地鼓舞了针对其他KRAS突变亚型药物的研发，是结构生物学和药物化学驱动精准医疗发展的典范。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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