佐妥昔单抗(Vyloy/Zolbetuximab)胃癌免疫治疗的分子靶向新突破

　　在胃癌的复杂分子图谱中，Claudin 18.2（CLDN18.2）蛋白的高表达为特定患者群体提供了全新的治疗靶点。佐妥昔单抗（Zolbetuximab），商品名Vyloy，作为一种靶向CLDN18.2的嵌合IgG1单克隆抗体，通过特异性结合并激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）机制，为CLDN18.2阳性胃癌患者开辟了精准治疗的新路径。

　　CLDN18.2在正常胃黏膜中表达有限，但在高达60%的胃癌组织中呈现高表达，使其成为理想的肿瘤特异性抗原。佐妥昔单抗通过其Fab段与CLDN18.2蛋白的胞外结构域高亲和力结合，触发两个关键效应机制：首先，抗体的Fc段募集自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞，通过ADCC机制直接杀伤肿瘤细胞；其次，激活补体系统，形成膜攻击复合物（MAC），通过CDC机制溶解肿瘤细胞。这种双重免疫激活模式，使佐妥昔单抗在CLDN18.2阳性患者中展现出显著的抗肿瘤活性。

　　临床试验数据证实了佐妥昔单抗的临床价值。在SPOTLIGHT研究中，对于CLDN18.2阳性（表达率≥75%）的晚期胃癌患者，佐妥昔单抗联合XELOX化疗方案的中位总生存期（OS）达18.2个月，显著优于单纯化疗组的12.5个月（HR=0.68）。在GLOW研究中，联合CAPOX方案的中位OS为15.5个月（化疗组12.2个月）。关键的是，CLDN18.2表达水平越高，患者获益越显著：表达率≥75%的患者，OS获益超过6个月。

　　佐妥昔单抗的给药方案设计兼顾疗效与便利性。推荐剂量为800mg/m²，通过静脉输注给药，首次输注时间约3小时，后续输注时间约2小时。治疗周期为每3周一次，与化疗药物（如奥沙利铂、卡培他滨）联合使用。在临床实践中，输注前需进行预处理以减少输注相关反应，治疗期间需监测心电图和电解质水平，以管理潜在的胃肠道毒性。

　　安全性特征反映了其靶向机制。常见不良反应主要为胃肠道毒性，包括恶心（65%）、呕吐（58%）、腹泻（42%）和食欲下降（38%）。这些反应与CLDN18.2在正常胃黏膜的有限表达相关，通常为轻中度且可控。严重输注相关反应发生率低于3%，通过缓慢输注和预处理可有效管理。与传统化疗相比，佐妥昔单抗未显著增加骨髓抑制风险，使其联合化疗的安全性可控。

　　佐妥昔单抗的临床应用，标志着胃癌治疗进入“生物标志物驱动”的精准时代。它不仅为CLDN18.2阳性患者提供了明确的治疗获益，也验证了Claudin蛋白家族作为肿瘤治疗靶点的可行性。未来，随着CLDN18.2检测标准化和联合治疗方案的优化，佐妥昔单抗有望成为CLDN18.2阳性胃癌患者的一线治疗标准，改变这一难治性肿瘤的治疗格局。当分子分型真正指导治疗选择，胃癌的治疗将从“经验性”走向“精准化”，为患者带来更长生存和更高生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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