曲美木单抗/替西木单抗(Imjudo)从单药免疫瓶颈到双检查点协同的肝细胞癌一线联合治疗

　　肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的百分之九十以上，其中约七成患者确诊时已处于中晚期，传统靶向药物如索拉非尼的中位总生存期仅十至十二个月，且手足综合征、腹泻等不良反应严重影响生活质量。单药抗PD-1/PD-L1抑制剂的客观缓解率不足两成，成为中晚期HCC临床治疗的迫切瓶颈。

　　CTLA-4与PD-1虽同为免疫检查点，但作用阶段截然不同。CTLA-4在T细胞活化的初始阶段（淋巴结内）通过与B7分子结合，竞争性抑制CD28的共刺激信号，限制初始T细胞增殖；PD-1则在效应阶段（肿瘤微环境）与PD-L1结合，削弱已活化T细胞的杀伤功能。单药阻断任一靶点仅能解除部分抑制，无法覆盖免疫应答全程。

　　曲美木单抗（Imjudo）的研发基于“分阶段协同”理念。作为人源化抗CTLA-4单克隆抗体，它优先阻断T细胞活化的早期抑制信号；与抗PD-1单抗如度伐利尤单抗联合时，前者增强初始T细胞活化，后者解除肿瘤微环境中的效应抑制，两者形成活化与效应双环节的免疫放大。其分子结构经优化，对CTLA-4的亲和力是天然配体的三倍，且Fc段改造降低了抗体依赖性细胞毒性，减少对正常T细胞的误伤。

　　临床试验数据是验证双免疫协同的核心证据。在Ⅲ期TOPAZ-1研究中，纳入七百三十三例未经系统治疗的不可切除HCC患者，随机分为曲美木单抗联合度伐利尤单抗组（三百六十九例）与索拉非尼组（三百六十四例）。结果显示，联合组中位总生存期达十九个月，显著优于索拉非尼组的十三点八个月（风险比零点七九，P值零点零零一）；客观缓解率百分之二十四，其中完全缓解率百分之五，索拉非尼组分别为百分之九与零；疾病控制率百分之五十九，索拉非尼组为百分之三十八。亚组分析显示，无论患者基线甲胎蛋白水平（≤四百纳克每毫升或＞四百纳克每毫升）、是否存在门静脉癌栓，联合组均显示出生存获益。安全性方面，联合组免疫相关不良反应发生率百分之三十五，主要为肝炎、结肠炎，多为一级至二级，通过糖皮质激素处理后均可控制，未显著增加治疗中断率。

　　曲美木单抗的价值不仅是延长生存期，更在于推动HCC免疫治疗从单药试探转向双检查点协同。其一线联合方案适用于体力状态评分零至一分、肝功能储备良好（Child-Pugh A级）、无严重自身免疫病的患者。临床使用中需动态监测，每六至八周通过增强CT或MRI评估肿瘤应答（RECIST 1.1标准），每四周检测肝功能、甲状腺功能及心肌酶，若出现三级以上免疫相关不良反应，及时给予激素冲击并暂停用药。

　　目前，曲美木单抗联合方案已被纳入中国临床肿瘤学会肝细胞癌诊疗指南二零二四版一线推荐，但其长期生存数据如三年总生存率仍在随访中。双免疫协同的潜力，如与抗血管生成药物三联方案，正在探索中，有望进一步提升晚期HCC的治愈率。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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