恩诺单抗(Padcev/Enfortumab vedotin-ejfv)在Nectin-4靶向ADC的尿路上皮癌后线突破

　　尿路上皮癌（包括膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌）是泌尿系统中发病率居首的恶性肿瘤，约半数患者初诊时已为局部晚期或转移性，失去手术根治机会。传统含铂化疗虽为一线标准，但耐药与进展不可避免，后续免疫治疗对部分患者响应有限，客观缓解率不足百分之十五，中位总生存期仅六个月左右。这一治疗缺口——尤其在铂类化疗及免疫治疗失败后——亟待兼具靶向性与细胞毒效力的精准手段填补，恩诺单抗的研发正基于此临床需求。

　　Nectin-4是一种细胞黏附分子，在正常组织中表达受限，却在尿路上皮癌中高表达（阳性率超百分之七十），且其表达水平与肿瘤分级、分期正相关。这种“肿瘤特异性高表达”特性使其成为理想靶点：抗体可识别并结合肿瘤细胞表面Nectin-4，通过内吞作用进入细胞，为后续药物释放奠定基础。

　　恩诺单抗的分子设计基于抗体偶联药物的核心原理。它由三部分构成：靶向Nectin-4的全人源化单克隆抗体（通过基因工程优化亲和力）、可裂解的连接子（在肿瘤细胞内酸性环境中断裂）、微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。当抗体与Nectin-4结合后，复合物被内化至溶酶体，连接子断裂释放MMAE，后者与微管蛋白结合抑制聚合，诱导肿瘤细胞凋亡。这种设计实现了“靶向识别+定点杀伤”的双重打击，区别于传统化疗的全身扩散模式。

　　临床试验数据是验证恩诺单抗后线价值的核心证据。在Ⅲ期EV-301研究中，纳入六百零七例经铂类化疗及免疫治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，随机分为恩诺单抗组（三百零一例）与化疗组（紫杉醇、长春氟宁或多西他赛，三百零六例）。结果显示：恩诺单抗组中位总生存期为十二点九个月，显著优于化疗组的九个月（风险比零点七，P值小于零点零零一）；客观缓解率百分之四十一点三（化疗组百分之十八点七），其中完全缓解率百分之四点九（化疗组百分之二点一）；中位无进展生存期五点六个月（化疗组三点七个月）。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达状态、肝转移与否，恩诺单抗组均显示生存获益。安全性方面，常见不良反应为周围神经病变（发生率约百分之五十二，多为一级至二级）、斑丘疹（百分之四十八），严重不良事件（如中性粒细胞减少）发生率低于化疗组，可通过剂量调整控制。

　　恩诺单抗的临床定位聚焦于铂类化疗及免疫治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌后线治疗。其核心价值在于通过Nectin-4靶向ADC的“双重打击”机制，突破传统二线治疗的疗效瓶颈。临床使用前需通过免疫组化确认肿瘤组织Nectin-4表达（阳性定义为≥百分之一肿瘤细胞着色），评估周围神经病变基线状态；治疗中每三周监测神经功能（如腓肠神经传导速度）、皮肤反应及血常规，若出现三级以上周围神经病变，暂停用药并给予神经营养支持。

　　目前，恩诺单抗联合免疫治疗（如帕博利珠单抗）用于一线顺铂不耐受尿路上皮癌的研究（EV-103）已进入Ⅲ期，初步数据显示客观缓解率超百分之六十五，有望进一步扩大适用人群。此外，其在其他Nectin-4阳性肿瘤（如三阴性乳腺癌）中的探索正在进行，未来或将成为跨癌种的ADC代表药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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