佩米替尼(Pemazyre/Pemigatinib)治疗胆管癌特定基因突变

　　胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤，预后通常较差，特别是晚期患者，长期以来系统治疗选择有限，主要依赖化疗，培米替尼是一种获得加速批准用于治疗既往接受过治疗、携带成纤维细胞生长因子受体2融合或重排的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者的口服成纤维细胞生长因子受体1/2/3选择性抑制剂。成纤维细胞生长因子受体2基因融合是胆管癌中一个可靶向的驱动突变，在约10%-15%的患者中被发现。佩米替尼的获批，标志着针对这一特定基因变异的精准治疗在胆管癌领域成为现实，为这部分患者提供了新的希望。

　　培米替尼是一种针对成纤维细胞生长因子受体家族的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。当成纤维细胞生长因子受体2基因发生融合时，会导致编码的受体蛋白异常激活，使其在不依赖于配体结合的情况下持续发出促生长信号，驱动肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。佩米替尼通过竞争性地与成纤维细胞生长因子受体1、2、3的ATP结合口袋结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游的信号通路，如MAPK和PI3K/AKT通路。这种抑制作用能够诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。在关键的二期临床研究中，对于既往接受过至少一种全身治疗的、携带成纤维细胞生长因子受体2融合或重排的胆管癌患者，佩米替尼治疗取得了35.5%的客观缓解率，中位缓解持续时间达到9.1个月，中位无进展生存期为7.0个月。这些数据在后线治疗的背景下具有显著的临床意义。

　　培米替尼为口服片剂，推荐剂量为每日一次，每次13.5毫克，服药方案为连续服用14天，随后停药7天，以21天为一个治疗周期。这种服药安排有助于管理药物相关的不良反应。治疗前，必须通过经过验证的检测方法确认肿瘤组织或血液中存在成纤维细胞生长因子受体2融合或重排。常见的不良反应与抑制成纤维细胞生长因子受体信号通路相关，主要包括高磷血症及其继发后果，如软组织矿化、视网膜色素上皮脱离；此外还有脱发、腹泻、指甲毒性、味觉障碍、疲劳、关节痛等。高磷血症是靶点相关毒性的标志，通常可通过饮食调整、使用磷结合剂或剂量调整进行管理。需要定期监测血清磷酸盐水平、眼科检查和指甲状况。与传统化疗相比，佩米替尼具有高度的靶向性，疗效明确，且毒性谱不同，为特定基因亚型的患者提供了更优的后线治疗选择。目前，针对成纤维细胞生长因子受体通路的其他抑制剂也在研发中。

　　佩米替尼的上市是胆管癌精准治疗的一个重要突破。它首次证实了在胆管癌中，针对成纤维细胞生长因子受体2融合这一分子亚型进行靶向治疗能够带来显著的临床获益。这不仅为符合条件的患者提供了有效的治疗选项，也极大地推动了在胆管癌诊断中进行常规分子检测的临床实践。其应用标志着胆管癌的治疗进入了基于分子分型的新时代。尽管存在高磷血症等独特的管理挑战，但其疗效为晚期胆管癌患者带来了新的生存机会。未来，探索佩米替尼在更前线治疗中的应用，以及与其他疗法联合的策略，是进一步改善患者预后的研究方向。对于临床医生和患者而言，佩米替尼的出现强调了全面分子检测在晚期胆管癌管理中的核心价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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