多塔利单抗(dostarlimab/Jemperli)靶向PD-1免疫检查点实现dMMR实体瘤新辅助治疗突破

　　在局部晚期直肠癌的综合治疗策略中，新辅助放化疗后行根治性手术是数十年的标准路径，其目标在于降期以提高手术切除率和保肛率，但患者仍需面对手术带来的永久性功能改变及潜在并发症。然而，对于约占直肠癌患者5%至10%的错配修复功能缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）亚群，传统新辅助放化疗疗效有限，且其治疗毒性不可避免。多塔利单抗（Dostarlimab，商品名Jemperli）作为一种人源化抗PD-1单克隆抗体，其创新性应用标志着实体瘤治疗理念的重要转变：通过术前免疫单药治疗，在特定生物标志物筛选的患者中，实现了史无前例的临床完全缓解率，使得部分患者有望避免放疗、化疗及根治性手术，开启了“无创治愈”可能性探索的新篇章。

　　一、核心机制：利用dMMR肿瘤的固有免疫原性

　　多塔利单抗的作用基础在于dMMR/MSI-H肿瘤独特的生物学特征。错配修复系统功能缺失导致DNA复制错误无法纠正，进而引发基因组微卫星序列长度改变和高肿瘤突变负荷。这些高频突变可产生大量新抗原，使肿瘤细胞在理论上更容易被人体免疫系统识别。然而，肿瘤细胞通过上调程序性死亡配体-1（PD-L1）等免疫检查点分子，与肿瘤浸润淋巴细胞上的程序性死亡受体-1（PD-1）结合，抑制T细胞的攻击功能，从而实现免疫逃逸。多塔利单抗通过高亲和力结合PD-1受体，阻断这一抑制信号，重新激活患者自身肿瘤特异性T细胞，使其能够识别并清除高突变负荷的dMMR肿瘤细胞。这种机制在晚期dMMR实体瘤中已得到验证，而将其前移至新辅助治疗阶段，则旨在利用完整的宿主免疫系统和未受先前治疗损害的肿瘤微环境，以期在手术前达到最大程度的肿瘤清除。

　　二、关键临床证据：改写局部晚期直肠癌治疗范式

　　多塔利单抗在dMMR局部晚期直肠癌新辅助治疗中的突破性疗效，源于一项前瞻性II期临床研究。该研究入组了未经治疗的、临床II期或III期、dMMR直肠腺癌患者，给予多塔利单抗单药治疗。令人瞩目的初步结果显示，在完成既定疗程治疗并接受至少6个月随访的首批患者中，临床完全缓解率高达100%，意味着通过内镜、影像学及活检评估均未发现残留肿瘤迹象。所有达到临床完全缓解的患者在后续随访中均未接受放疗、化疗或手术，且保持无病状态。这一数据从根本上挑战了局部晚期直肠癌必须接受根治性手术的传统原则，为部分经过严格筛选的患者提供了可能免于手术及其伴随的永久性功能损伤（如造口、排便功能障碍、性功能及泌尿功能影响）的全新选择。

　　三、临床实践与患者选择：精准筛选与应答评估

　　基于该突破性数据，多塔利单抗为dMMR局部晚期直肠癌的治疗引入了全新的精准医学路径。其成功应用严格依赖于治疗前精准的生物标志物检测。所有新诊断的局部晚期直肠癌患者均应通过免疫组化检测MMR蛋白（MLH1，PMS2，MSH2，MSH6）表达或PCR检测MSI状态，以明确是否为dMMR/MSI-H亚型。这是考虑采用免疫新辅助治疗的前提。对于确诊为dMMR/MSI-H的患者，多塔利单抗提供了一个重要的治疗讨论选项。治疗期间需通过多学科团队密切监测，包括定期的直肠指检、磁共振成像、内镜检查及活检，以精准评估肿瘤退缩情况。若达到临床完全缓解，可考虑进入严格的“观察与等待”策略，从而避免即刻手术。这一决策需充分告知患者潜在获益（器官功能保全）与风险（局部再生长的可能性），并确保患者具有良好的随访依从性。

　　四、未来方向：机制深化与适应症拓展

　　多塔利单抗在新辅助治疗中的成功，不仅限于直肠癌，更对实体瘤治疗格局产生深远影响。其未来发展方向包括：

　　1.长期疗效验证与预测标志物探索：需要更长期的随访数据以确认其治愈性潜力。同时，研究正在探索除dMMR/MSI-H状态外，能更精准预测免疫新辅助治疗疗效的生物标志物，如肿瘤突变负荷、免疫微环境特征、特定基因表达谱等。

　　2.治疗策略优化：探索多塔利单抗与其他免疫疗法（如CTLA-4抑制剂）、靶向治疗或短程放疗的联合应用，以期在更广泛的患者群体中提高病理完全缓解率，或为部分初始应答不佳的患者提供增效方案。

　　3.适应症前移与拓展：基于相同机制，该策略正在其他dMMR/MSI-H的早期实体瘤（如胃癌、子宫内膜癌）中进行新辅助治疗的研究，验证其能否成为一种跨瘤种的根治性非手术治疗平台。

　　多塔利单抗在dMMR局部晚期直肠癌新辅助治疗中展现的颠覆性疗效，代表了个体化肿瘤治疗的一次重大飞跃。它超越了传统的“以手术为中心”的模式，展示了基于精准生物标志物，利用患者自身免疫系统实现疾病控制甚至治愈的潜力。这不仅为特定患者群体提供了避免根治性手术及其长期后遗症的可能性，更重要的是，它重新定义了局部晚期实体瘤的治疗目标——从“最大程度地切除”转向“最大程度地功能保全与治愈”。随着研究的深入和临床经验的积累，以多塔利单抗为代表的免疫新辅助治疗，有望在更广泛的早期实体瘤中重塑标准治疗路径，推动肿瘤治疗进入一个更精准、更人性化的新时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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