妥瑞达/卡马替尼(Tabrecta/capmatinib)兼顾颅内病灶控制的口服MET抑制剂临床应用实践

　　在非小细胞肺癌的驱动基因谱中，间质上皮转化因子（MET）信号通路的异常活化构成了一个独特的治疗亚群，其中MET外显子14跳跃突变尤为关键。这一基因事件并非简单的过表达，而是通过破坏受体的负反馈调控，使其成为肿瘤增殖的核心引擎。卡马替尼的临床成功，标志着针对这一特定基因变异的治疗，从生物学关联正式迈向了精准有效的临床干预。

　　从基因变异到致癌信号的传导，其机制具有明确的方向性。MET外显子14区域编码的近膜结构域，负责招募E3泛素连接酶，介导受体降解。当该外显子发生跳跃突变，导致近膜结构域缺失，MET受体在配体结合后无法正常内化与降解，从而在细胞膜上形成持续的磷酸化与信号输出。这种自主活化的受体，持续驱动下游RAS-MAPK、PI3K-AKT等促生存与增殖通路，使肿瘤细胞对其产生依赖性。

　　卡马替尼的分子设计旨在精准逆转这一异常。作为一种高选择性、强效的I型MET抑制剂，它能与处于活化构象的MET激酶ATP结合口袋紧密结合，直接阻断其催化活性。与广谱多激酶抑制剂不同，卡马替尼对MET的选择性极高，可有效抑制由MET外显子14跳跃突变驱动的细胞生长，同时对野生型MET及其他激酶的脱靶效应极低。口服后，其吸收迅速，血药浓度与给药剂量呈线性关系，并能有效穿透血脑屏障，这对控制肺癌脑转移至关重要。

　　确立这一关联治疗价值的核心证据，来源于多队列临床研究。在关键的GEOMETRY mono-1 II期研究中，队列5b和队列7评估了卡马替尼在初治与经治的MET外显子14跳跃突变晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。在接受每日两次、四百毫克口服剂量的初治患者（队列5b，n=28）中，客观缓解率达到百分之六十八，中位缓解持续时间为十二点六个月。在经治患者（队列7，n=69）中，客观缓解率为百分之四十一，中位缓解持续时间为九点七个月。重要的是，无论患者既往接受过何种治疗，总生存期均显示出有临床意义的延长。颅内病灶的缓解率同样可观。安全性方面，最常见的不良反应包括外周水肿、恶心和血肌酐升高，大多为轻中度，通过剂量调整或支持治疗可管理。

　　卡马替尼的临床应用，严格定义了其适用人群：携带MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌成人患者。这要求在任何治疗决策前，必须使用基于RNA的二代测序等技术准确鉴定这一变异。治疗期间，需定期监测水肿、肝肾功能及肺部影像学变化。其价值在于，它不仅是提供了一个新药，更验证了“MET外显子14跳跃突变”作为可独立驱动肺癌发生、且能被特异性药物有效抑制的成熟治疗靶点。

　　卡马替尼的出现，进一步完善了非小细胞肺癌基于驱动基因的精准治疗版图。它证实了对MET通路特定基因事件进行精准拦截的可行性，其治疗模式为其他罕见驱动突变的研究树立了标杆，并推动临床实践将MET外显子14跳跃突变检测列为晚期肺癌的常规分子筛查项目之一。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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