尼伽司他(LuciOgsiveo/nirogacestat)为进展性硬纤维瘤确立首个专属系统疗法

　　硬纤维瘤，一种以局部侵袭性生长为特征、极少转移却常致严重并发症的间叶组织肿瘤，长期陷于治疗僵局。手术切除后复发率高，而传统系统治疗（如化疗、酪氨酸激酶抑制剂）反应率有限且副作用显著。这种临床困境的根源，在于肿瘤生长高度依赖其独特的、由Wnt/β-catenin与Notch等通路构成的信号生态。尼伽司他的临床成功，标志着对这一生态的关键节点——γ-分泌酶介导的Notch信号激活——实施精准药理干预的可行性得到验证，为控制肿瘤进展提供了全新的、非细胞毒性的治疗范式。

　　解开这一僵局的关键，在于理解Notch信号在硬纤维瘤生物学中的核心作用。大多数散发性硬纤维瘤携带CTNNB1基因突变，导致β-catenin蛋白稳定，激活Wnt通路。然而，肿瘤的持续增殖与存活，往往需要Notch通路的“协同激活”作为辅助。γ-分泌酶是一种膜内蛋白酶，其核心功能之一是切割并激活Notch受体，释放其胞内片段进入细胞核，驱动促增殖基因转录。尼伽司他作为一款口服、强效、选择性的γ-分泌酶小分子抑制剂，其作用机制正是精确截断这一步骤。通过抑制γ-分泌酶，它阻止了Notch受体的活化，从而解除Notch信号对肿瘤细胞的生长支持，同时可能影响肿瘤微环境中的细胞间通讯，最终诱导细胞周期停滞与凋亡。

　　这一靶向干预策略的临床价值，在两项关键性三期临床试验（DeFi研究）中得到了确证。该研究纳入一百四十二例进展性、不可切除的硬纤维瘤成人患者，随机分配至尼伽司他组或安慰剂组。主要终点分析显示，尼伽司他组患者的无进展生存期得到压倒性改善，疾病进展或死亡的风险比仅为零点二九。更重要的是，客观缓解率评估显示尼伽司他组为百分之四十一，其中完全缓解率为百分之七，而安慰剂组无患者达到客观缓解。此外，患者报告的疼痛与疾病相关症状亦得到显著改善。安全性方面，最常见的不良事件为腹泻、恶心、疲劳、皮疹和低磷血症，大多为轻中度，可通过支持治疗和剂量调整管理。值得注意的是，由于γ-分泌酶在生理过程中的作用，治疗中需监测与Notch信号抑制相关的潜在影响。

　　基于其明确的疗效与可控的安全性，尼伽司他迅速确立了其临床地位：用于治疗需要系统治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。这一定位解决了该疾病长期以来缺乏高效、专属系统疗法的迫切需求。临床应用中，需在治疗启动前评估肿瘤的进展状态（通过影像学），并在治疗期间定期监测肿瘤反应、管理胃肠道与皮肤不良反应，以及监测电解质水平。其口服给药方式为长期疾病管理提供了便利。

　　尼伽司他的成功，其意义远超为硬纤维瘤增加一个治疗选项。它首次在临床试验中证实，针对γ-分泌酶这一靶点，能够对一种实体瘤产生深刻且持久的疾病控制。这验证了Notch通路作为治疗靶点在特定实体瘤（尤其是那些依赖该通路的肿瘤）中的价值，为γ-分泌酶抑制剂的肿瘤学应用开辟了道路。未来，探索其最佳治疗时长、停药后的应答持续性，以及与其他通路抑制剂的联合潜力，将是进一步优化疗效的关键。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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