Daraxonrasib(RMC-6236)在KRAS驱动实体瘤治疗中的平台可行性验证

　　KRAS靶向治疗的演进，正经历从“对单一突变亚型的定点清除”向“对驱动家族的系统管控”的战略转变。既往药物成功破解了G12C亚型，但G12D、G12V等更常见的“兄弟”靶点仍缺乏高效疗法，且G12C抑制剂不可避免面临耐药。Daraxonrasib的早期临床亮相，其核心价值并非宣告又一个KRAS抑制剂的诞生，而是首次在人体中验证了一个更具雄心的科学假说：通过一种药物实现对多种处于“活化状态”的KRAS突变蛋白的同步抑制是否可行。它代表的不只是单一药物，更是对一种潜在可覆盖更广患者人群的“RAS(ON)抑制平台”的首次临床概念验证。

　　验证这一平台可行性的科学基石，在于对“RAS(ON)”这一特定蛋白构象的创新性靶向。与已上市的药物（如索托拉西布）选择性地结合并稳定KRAS G12C的“失活状态”不同，Daraxonrasib被设计为结合处于GTP结合、信号导出的“活化状态”的KRAS蛋白。其分子可高选择性、高亲和力地嵌入包括G12D、G12V、G12C、G12R在内的多种KRAS突变体所共有的、处于活化构象的Switch-II口袋。这种机制不依赖于特定的可共价结合的氨基酸残基，理论上可实现对多种KRAS G12X突变体的“广谱”抑制，并能克服因靶点处于“失活状态”而产生的某些耐药机制。这标志着策略层面的跃迁：从为每个突变“定制钥匙”，转向设计一把能打开多把“活性状态锁”的“万能钥匙”。

　　这一平台策略能否在复杂的人体环境中转化为临床信号，其初步答案来源于首次人体试验的早期数据。在2023年欧洲肿瘤内科学会大会公布的I/II期研究初步结果中，Daraxonrasib在携带多种KRAS G12X突变（包括长期缺乏靶向药物的G12D、G12V，以及G12C、G12A、G12S等）的晚期实体瘤患者中，观察到了明确的肿瘤缩小和疾病控制信号。尤为关键的是，在KRAS G12D突变患者（特别是在胰腺癌和结直肠癌中高发）以及既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗并进展的患者中均观察到了治疗反应。这些早期但指向性明确的活性信号，为“RAS(ON)平台”的临床转化提供了至关重要的原理验证。安全性方面，早期数据显示其耐受性可管理，最常见治疗相关不良事件包括胃肠道反应与疲劳，为这一新作用机制的药物探索了初步的安全边界。

　　基于这些早期验证信号，该药物及其背后的平台技术，正在重新定义KRAS靶向治疗的研发格局与未来临床实践的可能形态。虽然其最终临床定位尚需大规模研究确认，但其展现的潜力已清晰指向：一种适用于多种KRAS G12X突变、不限G12C的晚期实体瘤的广谱口服靶向治疗选择。其最直接的价值在于，有望覆盖那些因突变亚型“特殊”而无法从现有药物中获益的最大患者群体（尤其是G12D）。目前的临床开发正聚焦于确定最佳生物剂量、扩展在更多癌种中的队列，并系统探索其耐药机制。这不仅是开发一个新药，更是绘制一幅针对KRAS突变家族的、更完整的“可成药性地图”。

　　Daraxonrasib的研究进展，其超越单一药物的意义在于，它成功地将“RAS(ON)抑制”从一个前沿的科学概念推进至临床验证阶段。它强有力地证明了，针对KRAS这一核心致癌靶点，存在超越传统“变构抑制”和“共价结合”的全新战略维度。这不仅为大量KRAS G12D等突变患者带来了前所未有的治疗希望，其“同步抑制多突变体”的平台逻辑，也为未来攻克其他具有多种激活突变的致癌蛋白家族提供了极具价值的研发范式。它预示着，肿瘤的精准治疗将从“针对特定突变亚型的细分战场”，逐步走向“针对驱动基因家族共同活化状态的系统战场”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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