阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)为KRAS G12C突变患者攻克＂不可成药＂靶点

　　阿达格拉西布是一种高选择性、不可逆的KRAS G12C小分子抑制剂，于2022年12月在美国获批上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，以及携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌成人患者。该药物通过与KRAS G12C突变蛋白的"开关口袋"不可逆结合，将其锁定在失活状态，阻断RAS-MAPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。阿达格拉西布的推荐剂量为每日两次，每次口服600mg，可与食物同服或空腹服用，为患者提供了便捷的口服治疗方案。

　　阿达格拉西布的治疗机制基于其独特的分子设计，采用四氢吡啶并嘧啶骨架，确保了对KRAS G12C突变蛋白的高度选择性，减少对正常细胞的影响。KRAS基因突变在非小细胞肺癌中约占25-30%，其中G12C突变约占13%，长期以来被认为是"不可成药"靶点。阿达格拉西布的上市标志着这一靶点的成功攻克。临床研究数据显示，在非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗的客观缓解率达32%，中位无进展生存期为5.5个月，显著优于多西他赛的3.8个月。值得注意的是，阿达格拉西布具有良好的血脑屏障穿透能力，对脑转移患者的颅内客观缓解率达24%，部分患者颅内病灶完全消失，显示出独特的治疗优势。

　　阿达格拉西布最常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降，这些不良反应的发生率均超过25%。实验室检查异常包括淋巴细胞减少、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、低钾血症、低钠血症、脂肪酶升高等。需要特别注意的是，阿达格拉西布可能导致QTc间期延长、肝毒性和间质性肺病/肺炎，因此用药期间需监测心电图、肝功能和相关症状。与强CYP3A4诱导剂或抑制剂合用时需调整剂量，避免与延长QT间期的药物同时使用。与其他KRAS G12C抑制剂相比，阿达格拉西布的半衰期约为23小时，支持每日两次给药，药代动力学特性更优。

　　阿达格拉西布的上市为KRAS G12C突变患者带来了革命性的治疗变革，其良好的血脑屏障穿透能力和对脑转移的疗效使其成为该类患者的重要治疗选择。随着临床应用的不断深入，阿达格拉西布有望在更多KRAS G12C突变的肿瘤类型中发挥治疗作用，为患者带来更多的生存获益和生活质量的改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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