索托拉西布/索托雷塞(amg510/Sotorasib)打破KRAS G12C突变肺癌治疗坚冰

　　索托拉西布作为一种首创的、不可逆的KRAS G12C小分子抑制剂，自2021年获批以来，已成为治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的突破性选择，这些患者既往至少接受过一种系统性治疗。该药物的作用机制在于其能特异性且共价地结合于KRAS G12C突变蛋白处于非活性状态的“开关II口袋”，将突变蛋白锁定在失活构象，从而不可逆地抑制其介导的致癌信号传导，阻断下游的细胞生长和增殖通路。索托拉西布为口服片剂，推荐剂量为每日一次，每次960毫克，需整片吞服，可与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在一项关键的单臂临床试验中，索托拉西布在124名经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，显示出36%的客观缓解率，其中58%的患者缓解持续时间达6个月或更长，中位无进展生存期为6.8个月，为这类难治性患者群体带来了新的希望。

　　索托拉西布的出现具有里程碑意义，因为它成功靶向了曾被认为“不可成药”的KRAS G12C突变。KRAS突变在非小细胞肺癌中约占25%，其中G12C是最常见的亚型之一。在索托拉西布问世前，这类患者的治疗选择有限，化疗和免疫治疗的效果不尽如人意。与传统的多靶点激酶抑制剂不同，索托拉西布具有高度选择性，专门针对G12C突变体，对野生型KRAS蛋白影响较小，因此在理论上可能具有更好的安全性。与化疗相比，索托拉西布在经治患者中展示出了更高的客观缓解率和更长的疾病控制时间，为后续治疗提供了宝贵的窗口。然而，与所有靶向药类似，耐药性问题仍是未来的挑战，联合用药策略是当前探索的重点方向。

　　索托拉西布的耐受性总体可控。最常见的不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、肝酶升高、疲劳、咳嗽、食欲下降、便秘、呕吐和呼吸困难。实验室检查异常常见丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶升高以及碱性磷酸酶升高。需要特别关注的是肝毒性，治疗期间需定期监测肝功能。此外，间质性肺病的病例也有报道，一旦出现新发或加重的肺部症状，应立即评估并停药。在实际应用中，部分患者可能因不良反应需要暂停用药、降低剂量或永久停药。剂量调整方案通常从960毫克降至480毫克，甚至进一步降至240毫克。尽管存在这些不良反应，但其为KRAS G12C突变患者带来的明确生存获益，使其成为该领域不可或缺的治疗选项。

　　索托拉西布的获批标志着肿瘤靶向治疗进入了一个新纪元，证明即使是长期困扰科学界的“不可成药”靶点也有被攻克的可能。它不仅为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者提供了精准有效的后线治疗武器，也极大地鼓舞了针对其它KRAS突变亚型药物的研发。目前，探索其与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂等药物的联合方案，以克服耐药、提高疗效的研究正在积极开展，有望在未来进一步扩大受益人群并提升治疗效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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