信倍立/阿思尼布(Scemblix/Asciminib)基于ASCEMBL研究的后线治疗新标准确立

　　慢性髓系白血病（CML）的分子基础是BCR-ABL融合基因编码的异常酪氨酸激酶活性，传统ATP竞争性抑制剂虽有效，但耐药问题日益突出。阿思尼布通过创新性的变构抑制机制，结合于BCR-ABL激酶的肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket），诱导激酶构象改变，使其处于非活性状态。这种作用方式与ATP结合位点无关，因此对多种ATP竞争性抑制剂耐药突变（包括T315I）仍保持活性。变构抑制的独特机制不仅提供了克服耐药的新途径，还因其对野生型ABL激酶的选择性，可能带来更优的安全性特征。

　　关键性III期ASCEMBL研究纳入既往接受过至少两种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的慢性期CML患者，随机接受阿思尼布或博舒替尼治疗。研究结果显示，在主要终点方面，阿思尼布组第24周的主要分子学反应（MMR）率达到百分之二十五点五，显著优于博舒替尼组的百分之十三点二。更长时间的随访数据进一步证实了疗效的持久性，中位随访时间延长后，阿思尼布组的MMR率持续改善。在安全性方面，阿思尼布组3级及以上不良事件发生率显著低于对照组，特别是心血管事件、胰腺炎等严重不良事件的发生风险更低。值得注意的是，在携带T315I突变的患者亚组中，阿思尼布仍显示出有意义的临床活性，这与其变构抑制机制的理论预期一致。

　　阿思尼布的口服生物利用度良好，每日一次或两次给药方案均显示出稳定的药代动力学特征。药物主要通过CYP3A4代谢，因此与强CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时需调整剂量。临床应用中，推荐起始剂量需根据患者既往治疗史和耐受性个体化调整。治疗期间需定期监测血常规、肝功能、心电图等指标，特别关注血小板减少、中性粒细胞减少等血液学毒性。对于出现3级及以上血液学毒性的患者，建议暂停用药并给予支持治疗，待恢复后考虑减量或调整方案。长期安全性数据显示，阿思尼布的整体耐受性优于传统TKI，这可能与其变构抑制机制对正常细胞影响较小有关。

　　基于现有临床证据，阿思尼布适用于既往接受过至少两种TKI治疗的慢性期CML成人患者。这一定位强调了其在多线治疗失败后患者中的治疗价值。临床实践中，用药前建议进行BCR-ABL激酶域突变检测，特别是对于既往治疗失败的患者，突变状态可能影响治疗决策。对于携带T315I突变或其他ATP竞争性抑制剂耐药突变的患者，阿思尼布可能成为优先选择。此外，对于无法耐受传统TKI毒性的患者，阿思尼布因其更优的安全性特征，也可能提供新的治疗机会。值得注意的是，目前阿思尼布主要适用于慢性期患者，对于加速期或急变期患者的疗效数据有限。

　　阿思尼布的上市标志着CML治疗进入了变构抑制时代。传统TKI虽然改变了CML的自然病程，但耐药和毒性问题仍是临床挑战。阿思尼布通过全新的作用机制，为耐药患者提供了有效的治疗选择，同时其良好的安全性特征可能改善患者的生活质量。更重要的是，变构抑制机制的验证为其他激酶抑制剂的研发提供了新的思路。未来研究方向包括探索阿思尼布在更前线治疗中的应用（如一线治疗或辅助治疗），与其他TKI的联合策略，以及在BCR-ABL阳性其他血液肿瘤中的潜在应用。此外，需要进一步明确耐药机制，开发克服耐药的新一代药物或联合方案。

　　总体而言，阿思尼布通过变构抑制这一创新机制，为CML患者提供了新的治疗选择，特别是在多线治疗失败或携带耐药突变的患者中显示出重要价值。随着临床经验的积累和研究的深入，其在CML治疗格局中的地位将进一步明确。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 阿思尼布 https://www.kangbixing.com/drug/axmn/