阿达格拉西布(Adagrasib/Krazati)精准靶向KRAS G12C突变的肺癌治疗新星

　　阿达格拉西布于2022年12月12日获得美国FDA加速批准上市，成为全球第二款获批用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的靶向药物，适用于既往接受过至少一种系统治疗的患者。这一创新药物的问世，标志着KRAS G12C突变肺癌治疗领域迎来了重要的突破性进展，为这类患者提供了全新的精准治疗选择。

　　阿达格拉西布是一种高选择性和强效的KRAS G12C抑制剂，通过共价结合突变蛋白，抑制其活性，从而阻止癌细胞生长。KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中占比约13%，传统上被认为是"不可成药"的靶点。阿达格拉西布能够特异性结合突变蛋白并锁定其非活性状态，阻断KRAS信号传导，抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。该药物在细胞内的IC50约为5nM，对KRAS G12C突变体的特异性是野生型KRAS的1000倍以上，具有强力的抑制效应。此外，阿达格拉西布还具有良好的药代动力学特性，半衰期长达24小时，可以分布到多种组织中，且能够穿过血脑屏障，对脑转移患者同样有效。

　　在关键临床试验中，阿达格拉西布展现出了令人瞩目的疗效数据。KRYSTAL-12研究纳入近500名患者，结果显示阿达格拉西布组的中位无进展生存期为5.49个月，显著优于多西他赛组的3.84个月。客观缓解率方面，阿达格拉西布组达到31.9%，是多西他赛组的3倍多。中位缓解持续时间为8.3个月，能够提供持久的治疗效果。特别值得注意的是，在脑转移患者中，阿达格拉西布的响应率是多西他赛组的2倍，显示出在脑转移患者中的疗效更佳。这些数据充分证明了阿达格拉西布在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的显著疗效。

　　阿达格拉西布的推荐剂量为600mg口服，每日两次，可与食物同服或空腹服用。药物应整片吞服，不可咀嚼、压碎或掰开。如果漏服超过4小时，应跳过该剂量，在下一个计划时间恢复给药。在安全性方面，阿达格拉西布最常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝脏毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降等，这些反应多为轻度至中度，大多数患者能够耐受。最常见的3级或4级实验室严重事件包括淋巴细胞减少、血红蛋白减少、丙氨酸氨基转移酶增加、天冬氨酸氨基转移酶增加、低钾血症、低钠血症、脂肪酶增加、白细胞减少、中性粒细胞减少和碱性磷酸酶增加。需要注意的是，阿达格拉西布可能引起QTc间期延长、肝脏毒性、间质性肺疾病/肺炎等严重不良反应，需在治疗前和治疗期间定期监测相关指标。

　　阿达格拉西布的获批上市，为携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者提供了重要的精准治疗选择。与传统化疗相比，阿达格拉西布具有更高的靶向性和疗效，能够显著改善患者的生存期。与其他靶向药物相比，阿达格拉西布针对KRAS G12C突变的独特机制使其在特定人群中具有显著优势。目前，阿达格拉西布已被纳入多个肺癌治疗指南，推荐用于KRAS G12C突变患者的治疗，为临床医生提供了重要的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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