索托拉西布/索托雷塞(Lucisot/Sotorasib)为肺癌靶向治疗攻克经典耐药难题

　　索托拉西布（通用名：索托雷塞）是全球首个获批的KRAS G12C抑制剂，专门针对这一曾被认为是“不可成药”的经典致癌突变。该药物已在美国等地获批，用于治疗既往至少接受过一次系统性治疗的KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中约占13%，长期以来缺乏有效的靶向药物。索托拉西布的成功研发与上市，打破了KRAS靶向治疗四十余年的僵局，为这部分患者带来了革命性的精准治疗选择。

　　索托拉西布的作用机制采用了创新的“不可逆共价结合”策略。KRAS蛋白在细胞信号传导中如同一个“开关”，其G12C突变导致该开关持续处于激活状态，驱动肿瘤生长。传统药物难以与KRAS蛋白光滑、缺乏深口袋的表面结合。索托拉西布通过其独特的化学结构，能够特异性、共价地结合在突变后的半胱氨酸残基上，将KRAS G12C蛋白锁定在非活性的状态，从而阻断其向下游传递生长信号。这种作用机制具有高度选择性，主要针对G12C突变体，对野生型KRAS蛋白影响较小。

　　在一项关键的单臂临床研究中，索托拉西布在既往经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中展现了显著的抗肿瘤活性。经独立评审委员会评估，客观缓解率达到37.1%，疾病控制率为80.6%。中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期为6.8个月。对于预后通常较差的经治患者群体，特别是许多已接受过免疫治疗的患者，这一疗效数据令人瞩目。研究还显示，索托拉西布能快速起效，并改善患者的生活质量。

　　索托拉西布的推荐剂量为每日一次960毫克，口服。常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲劳、肝酶升高和肌肉骨骼疼痛。大多数不良反应为1-2级。需要特别关注的是肝毒性，表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，治疗期间需定期监测肝功能。其他潜在不良反应包括间质性肺病，但发生率较低。对于出现严重不良反应的患者，可能需要暂停用药、减量（例如减至480毫克每日一次）或永久停药。

　　索托拉西布的获批具有里程碑式的意义。在它出现之前，KRAS G12C突变肺癌患者主要依赖化疗和免疫治疗，靶向治疗是空白。索托拉西布不仅为这部分患者提供了高效、口服的靶向新选择，其疗效数据甚至优于许多后线化疗方案。它验证了针对KRAS G12C突变特定位点进行共价抑制的可行性，为整个KRAS靶向药物研发领域注入了强心剂。目前，它已成为KRAS G12C突变非小细胞肺癌经治患者的标准治疗方案。随着研究的深入，其前线治疗、联合治疗（如与免疫疗法或其他靶向药联用）的潜力正在被积极探索，有望进一步扩大其临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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