恩曲替尼(Rozlytrek/Entrectinib)突破ROS1阳性肺癌与NTRK融合肿瘤的治疗瓶颈

　　恩曲替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性作用于原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族（包括TRKA、TRKB和TRKC）、ROS1及间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白。该药物于2019年获美国食品药品监督管理局批准用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤成人及儿童患者，以及ROS1阳性的非小细胞肺癌患者。

　　恩曲替尼通过可逆性竞争ATP结合位点，抑制激酶自身磷酸化及下游信号通路激活。该药物对TRKA、TRKB、TRKC、ROS1和ALK的半数抑制浓度均小于2nM，而对其他激酶的选择性较高。在细胞实验中，恩曲替尼可有效抑制表达致癌性TRK或ROS1融合蛋白的细胞增殖。动物模型显示，该药物在脑组织中能达到有效治疗浓度，为其在中枢神经系统转移病灶的治疗提供了理论基础。

　　关键性临床试验ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2的汇总分析显示，在54例NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼治疗的总体客观缓解率为百分之五十七，中位缓解持续时间为十点四个月，中位无进展生存期为十一点二个月。其中，十种不同肿瘤类型的患者均观察到治疗反应，包括肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺样分泌癌等。

　　在ROS1阳性的非小细胞肺癌患者中，恩曲替尼治疗的客观缓解率达到百分之七十七点四，中位缓解持续时间为二十四点六个月。特别值得注意的是，在基线存在中枢神经系统转移的患者中，颅内客观缓解率为百分之五十五点零，显示出良好的血脑屏障穿透能力。

　　恩曲替尼最常见的不良反应包括头晕、便秘、味觉障碍、水肿、疲劳、恶心、感觉异常和呼吸困难。严重不良反应可能包括充血性心力衰竭、中枢神经系统影响、骨骼骨折、肝毒性、高尿酸血症、QT间期延长和视力障碍。药物主要通过CYP3A4酶代谢，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时需调整剂量。

　　治疗前必须通过经验证的检测方法确认NTRK基因融合或ROS1阳性状态。对于NTRK融合阳性实体瘤，恩曲替尼适用于无满意替代治疗的局部晚期或转移性疾病。对于ROS1阳性的非小细胞肺癌，适用于转移性疾病。推荐剂量为每日口服600毫克（儿童患者按体表面积计算），持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　恩曲替尼的批准标志着“组织不可知”治疗策略的重要进展，即基于生物标志物而非肿瘤来源组织的治疗决策。该药物为NTRK融合阳性和ROS1阳性患者提供了新的治疗选择，特别是针对中枢神经系统转移病灶显示出良好疗效。未来研究方向包括探索其与其他靶向药物或免疫疗法的联合应用，以及在更广泛基因变异肿瘤中的潜在作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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