普纳替尼/帕纳替尼(ponatinib)以多激酶抑制攻克耐药慢性髓性白血病治疗难题

　　普纳替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT、RET等多种激酶活性，其核心作用在于阻断由染色体易位形成的BCR-ABL融合蛋白介导的异常信号传导，从而抑制慢性髓性白血病及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病细胞的增殖与存活。该药设计针对对一代、二代BCR-ABL抑制剂耐药或存在T315I突变的患者，为既往治疗陷入瓶颈的病例提供了能够跨越耐药屏障的系统治疗选择。

　　在慢性髓性白血病的发病机制中，BCR-ABL融合蛋白具有持续活化的酪氨酸激酶活性，不依赖外界信号即可驱动细胞无限增殖并逃避凋亡。一代与二代抑制剂虽能有效抑制多数突变型BCR-ABL，但对T315I突变（又称“守门员突变”）几乎无效，该突变通过改变激酶域结构阻止药物结合，使疾病迅速进展。普纳替尼的分子结构经过特殊设计，可避开T315I突变造成的空间阻碍，与突变型和野生型BCR-ABL均保持高亲和力结合，从而实现跨突变谱的持续抑制。此外，其对VEGFR、PDGFR等多激酶的抑制能力，也有助于阻断肿瘤血管生成与微环境支持信号。

　　临床定位上，普纳替尼主要适用于慢性髓性白血病慢性期、加速期或急变期，以及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者，且患者需满足既往接受过至少一种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败或存在T315I突变。关键研究显示，在耐药或T315I突变患者中，普纳替尼单药治疗可获得较高的血液学及细胞遗传学缓解率，部分病例在长期用药后仍能维持疾病控制，为无法接受造血干细胞移植或移植前过渡治疗的患者提供了关键桥梁。

　　给药方式为口服，推荐起始剂量为四十五毫克每日一次，在治疗初期可根据耐受性与疗效在医师指导下调整剂量（如出现严重不良反应可减量至十五毫克每日一次）。治疗前需通过分子检测确认BCR-ABL突变状态，特别是T315I突变的存在与否，并评估心血管风险（如高血压、动脉硬化、心衰史）。治疗中需定期监测血常规、BCR-ABL转录水平、心电图与心功能指标，以及血压、血糖、血脂等代谢参数。需特别警惕严重心血管事件（如心肌梗死、脑卒中、外周动脉闭塞）、血栓栓塞、肝功能异常、胰腺炎及严重高血压，一旦发生需立即评估并考虑减量或暂停用药。

　　安全性方面，常见不良反应包括皮疹、腹痛、便秘、头痛、疲乏、发热、关节痛等，多数为轻至中度。但其心血管与血管栓塞风险相对较高，尤其在有基础心血管疾病或危险因素的患者中需严密随访。药物相互作用上，普纳替尼主要经CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用会显著影响血药浓度，应避免或调整剂量；与影响凝血功能或心血管系统的药物联用时需谨慎监测。

　　在临床价值上，普纳替尼是首个对T315I突变有效的BCR-ABL抑制剂，以跨突变谱的多激酶抑制能力，为耐药慢性髓性白血病及Ph+急性淋巴细胞白血病患者延续了靶向治疗的可能。其口服给药的便利性与对顽固突变的覆盖优势，在移植前控制、长期疾病管理及特定高危人群中具有重要意义。随着研究深入，其在剂量优化策略与联合治疗中的探索也在推进，以进一步平衡疗效与安全性。需注意，本内容为健康信息科普，不构成医疗建议或处方依据，任何抗肿瘤治疗与剂量调整均应在具备资质的医疗专业人员指导下进行，并结合突变状态、疾病分期与个体耐受状况制定个体化方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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