奥普杜拉格(Opdualag)双重免疫检查点协同阻断黑色素瘤

　　晚期黑色素瘤的免疫治疗在取得显著进展后，仍面临部分患者原发性或继发性耐药的挑战。传统单药程序性死亡受体-1抑制剂虽可部分解除T细胞的功能抑制，但肿瘤微环境中往往存在多重免疫抑制机制。奥普杜拉格的临床价值，在于其整合了两种具有协同潜力的免疫检查点抑制策略——通过固定剂量的纳武利尤单抗与新型淋巴细胞激活基因3抑制剂瑞拉利单抗联合，旨在从不同但互补的途径，更全面地解除T细胞的抑制状态，重新激活其抗肿瘤免疫应答。这种双重阻断方案，特别是引入针对免疫耗竭T细胞上高表达的淋巴细胞激活基因3，为克服单药耐药、扩大免疫治疗获益人群提供了新的组合范式。

　　支撑这一协同策略的机制，源于对T细胞耗竭与功能障碍的更深入理解。程序性死亡受体-1是活化的T细胞表达的关键抑制性受体，其配体在肿瘤细胞或微环境中高表达，导致T细胞功能衰竭。淋巴细胞激活基因3是另一个在耗竭T细胞上稳定表达的免疫检查点，与程序性死亡受体-1协同作用，但通过不同信号通路（如抑制钙离子内流、降低细胞因子产生）更广泛地抑制T细胞功能。瑞拉利单抗作为一种人源化IgG4单克隆抗体，可阻断淋巴细胞激活基因3与其配体的结合。与纳武利尤单抗联用时，理论上有望实现“双重解锁”：纳武利尤单抗主要解除效应阶段的抑制，而瑞拉利单抗可能有助于逆转T细胞的深度耗竭状态并增强其增殖与细胞因子分泌，二者协同可能产生比单药更强的抗肿瘤免疫激活。

　　验证这一组合方案能否转化为更优临床结局的决定性证据，来源于名为RELATIVITY-047的关键性II/III期研究。该研究纳入先前未经治疗的、不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，随机接受奥普杜拉格联合治疗或纳武利尤单抗单药治疗。研究结果显示，联合治疗组在中位无进展生存期方面取得了统计学显著且具有临床意义的改善。在更长时间的随访中，联合治疗组的客观缓解率、缓解深度及持续缓解时间也显示出优势。重要的是，在程序性死亡配体-1低表达或阴性、以及乳酸脱氢酶升高等传统上对免疫治疗反应较差的患者亚组中，联合治疗也观察到了生存获益的趋势。安全性方面，联合治疗的整体耐受性可控，不良事件谱是两种单药效应的叠加。最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、关节痛、瘙痒和腹泻。免疫介导的不良事件发生率与纳武利尤单抗单药治疗相似，但需特别关注淋巴细胞激活基因3抑制可能带来的独特风险模式的长期数据。

　　因此，奥普杜拉格的临床应用，为晚期黑色素瘤的一线免疫治疗增加了一个新的、具有协同机制的治疗选项。其适应症明确用于治疗十二岁及以上、不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。这一定位使其成为与程序性死亡受体-1单药及程序性死亡受体-1联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4抑制剂并列的一线标准选择之一。临床决策时，需综合考虑患者的疾病特征、肿瘤突变负荷、程序性死亡配体-1表达状态、对不良反应的耐受性预期及治疗目标。治疗需在具备处理免疫相关不良反应经验的医疗中心进行，并遵循标准监测与管理方案。

　　奥普杜拉格的获批，标志着免疫检查点抑制治疗从单一靶点阻断进入协同组合时代的新阶段。它证明，通过同时靶向T细胞抑制通路中的不同节点，可以克服部分单药耐药，从而让更多患者从免疫治疗中获益。这一“双重免疫检查点阻断”策略的成功，不仅为黑色素瘤患者提供了新的希望，其揭示的协同机制也为探索淋巴细胞激活基因3抑制剂在其他实体瘤（如非小细胞肺癌、肾细胞癌）中的应用，以及设计更复杂的联合免疫疗法奠定了重要基础。未来，明确最可能从该组合中获益的生物标志物人群、优化治疗周期与剂量，以及积累长期安全性数据，将是其临床价值最大化的关键。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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