瑞维美尼(Revuforj/revumenib)以重编程表观遗传机制突破KMT2A重排白血病治疗困境

　　瑞维美尼是一种口服的、强效的、高选择性的menin-KMT2A相互作用小分子抑制剂，其作用靶点直指一类由特定基因异常所驱动的侵袭性白血病的核心发病机制。KMT2A基因重排可见于约5-10%的急性髓系白血病、80%的婴儿急性淋巴细胞白血病及部分混合表型急性白血病，通常与不良预后相关。menin蛋白是KMT2A重组蛋白复合物中的关键支架蛋白，对于维持该复合物的异常基因表达程序至关重要。瑞维美尼通过与menin蛋白特异性结合，破坏其与KMT2A重组蛋白的相互作用，进而抑制下游致癌基因的表达，逆转异常的表观遗传学状态，促进白血病细胞分化或凋亡，为这类难治性白血病提供了全新的、基于致病机制的靶向治疗策略。

　　该药物适用于治疗复发或难治性的KMT2A重排急性白血病成年和儿童患者。这是基于其作用机制的高度特异性，使其主要对携带KMT2A重排或NPM1突变的白血病细胞产生作用。在关键临床试验中，采用的推荐剂量为163毫克，每日口服两次，每12小时一次，可与食物同服。治疗以28天为一个周期，持续进行直至疾病进展、出现不可接受的毒性或接受造血干细胞移植。如果漏服一次，若距离下一次计划服药时间超过4小时，应尽快补服；若不足4小时，则跳过漏服剂量，按原计划服用下一剂。对于出现分化综合征、QT间期延长或其他特定严重不良反应的患者，需要立即中断治疗，待症状缓解后，以降低后的剂量（如113毫克每日两次）重新开始治疗，并加强监测。

　　一项关键的I/II期临床试验评估了瑞维美尼在复发/难治性KMT2A重排急性白血病患者中的疗效。研究结果显示，在可评估疗效的急性髓系白血病患者中，完全缓解率与完全缓解伴部分血液学恢复的比率合计为53%。其中，达到完全缓解的患者中位缓解持续时间为9.1个月。更值得关注的是，有30%的缓解者随后成功接受了异基因造血干细胞移植，这为这些患者提供了获得长期生存的可能。在急性淋巴细胞白血病患者中也观察到了类似的抗白血病活性。这些数据表明，瑞维美尼能够诱导相当比例的重度预处理患者产生深度缓解，为后续进行根治性治疗创造了宝贵的机会。

　　瑞维美尼的安全性特征在其临床研究中已被详细描述。最常见的不良反应包括分化综合征、恶心、味觉障碍、呕吐、乏力、水肿、发热性中性粒细胞减少症、食欲下降、头痛、QT间期延长、便秘、呼吸困难、皮疹和低血压。其中，分化综合征是需要特别警惕的严重不良反应，可表现为发热、呼吸困难、胸腔积液、心包积液、低血压、肾功能不全等，与细胞因子释放和快速分化的髓系细胞浸润组织有关。一旦疑似，需立即使用糖皮质激素治疗并中断瑞维美尼。QT间期延长是另一个需重点监测的风险，治疗期间需定期检查心电图和电解质。其他常见但通常可控的不良反应主要是胃肠道反应和乏力。

　　在药物相互作用方面，瑞维美尼是CYP3A4的底物。与强效CYP3A4抑制剂合用会显著增加其血药浓度，增加毒性风险，应避免联用；如必须使用，需将瑞维美尼剂量减至约三分之一。与强效CYP3A4诱导剂合用则会降低其疗效，也应避免。作为首个针对menin-KMT2A相互作用的靶向药物，瑞维美尼的作用机制是开创性的。与传统的化疗或去甲基化药物相比，它不直接造成DNA损伤，而是通过“重编程”白血病细胞的表观遗传状态来发挥作用，为那些对传统治疗无效或无法耐受的KMT2A重排白血病患者带来了新的希望。尽管其最佳使用策略、耐药机制以及与现有疗法（如化疗、干细胞移植）的联合应用仍需进一步探索，但其问世无疑为这部分预后极差的患者打开了一扇新的治疗之门。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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