奥凯乐/瑞普替尼(Augtyro/Repotrectinib)克服耐药挑战的新一代ROS1/NTRK抑制剂

　　瑞普替尼是一种口服、新一代、具有紧凑大环结构的酪氨酸激酶抑制剂，对ROS1原癌基因以及神经营养受体酪氨酸激酶基因具有高度选择性，用于治疗经检测确认存在ROS1基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，以及用于治疗存在NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤成人和12岁及以上儿童患者，且这些患者是既往接受过ROS1或NTRK靶向治疗后进展的难治性人群，该药物凭借其独特的空间结构设计，能够有效结合并抑制因守门残基突变而产生耐药性的激酶构型，为解决靶向治疗中的获得性耐药难题提供了强效武器。其治疗原理在于其精巧的分子结构尺寸更小、刚性更强，能够更紧密地嵌入ROS1或NTRK激酶的ATP结合口袋内，即使当该口袋因守门残基发生突变（如ROS1 G2032R，NTRK G595R）而空间构象改变、导致传统药物无法有效结合时，瑞普替尼仍能保持强大的结合力，从而克服这些常见的耐药突变，持续抑制肿瘤生长。

　　对于ROS1融合阳性非小细胞肺癌和NTRK融合阳性实体瘤患者，初始使用第一代靶向药物（如克唑替尼、恩曲替尼、拉罗替尼）通常疗效显著，但获得性耐药几乎不可避免，其中守门残基突变是主要机制之一。瑞普替尼正是针对这一临床痛点而开发。关键临床研究数据显示，在既往接受过一种ROS1抑制剂治疗且未接受过化疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，瑞普替尼的客观缓解率达到56%，中位缓解持续时间为35个月，显示了强大且持久的疗效。在NTRK阳性、既往接受过NTRK靶向治疗且耐药的实体瘤患者中，它也显示了明确的抗肿瘤活性。患者每日一次口服。其核心药效优势在于能够有效对抗导致一线靶向治疗失败的关键耐药突变，延长靶向治疗的获益时间。与第一代ROS1/NTRK抑制剂相比，瑞普替尼对野生型和多种突变型激酶都具有极高的抑制活性，尤其对守门残基突变。与需要联合其他药物克服耐药的策略相比，瑞普替尼作为单药即可解决这一难题。

　　瑞普替尼的安全性特征与其作用机制相关。最常见的不良反应包括头晕、味觉障碍、周围神经病变、肌酐升高、呼吸困难、疲劳、便秘、共济失调和认知障碍等。其中，头晕和共济失调是较为特征性的神经系统不良反应，通常发生在治疗早期，多数为轻度至中度，可通过剂量调整和支持治疗进行管理。此外，与许多靶向药物一样，需关注可能出现的肝毒性和肺毒性。瑞普替尼的获批，为ROS1或NTRK融合阳性肿瘤患者在一线靶向治疗耐药后提供了至关重要的后续治疗选择。它不仅仅是一个新的药物，更代表着靶向治疗策略的进化：从初始有效，到预见并克服耐药，从而实现对驱动基因阳性癌症的长期、序贯管理，极大地改善了这部分患者的生存预期和治疗格局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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