艾拉司群/依拉司群(Orserdu/Elacestrant)定义晚期乳腺癌内分泌耐药后精准序贯新标准

　　在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的长期管理中，内分泌治疗耐药是影响患者生存的核心挑战。随着治疗线数的推进，肿瘤细胞通过不断演化逃逸治疗压力，其中ESR1基因获得性突变已成为导致芳香化酶抑制剂耐药的关键分子机制，约见于百分之四十的经治晚期患者。当传统内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案失败后，临床上面临选择匮乏、预后急剧恶化的困境。艾拉司群（Elacestrant，商品名Orserdu）的获批，标志着针对这一明确耐药机制的精准治疗正式进入临床实践。作为首个获批用于ESR1突变晚期乳腺癌的口服选择性雌激素受体降解剂，其价值在于将“ESR1突变”从一个单纯的“预后标志物”，提升为可指导“精准序贯治疗决策”的“用药标志物”，为内分泌治疗进展后的患者提供了首个靶向耐药根源的口服单药选择，开启了晚期乳腺癌后线治疗“突变驱动、精准匹配”的新阶段。

　　艾拉司群的作用机制，直指ESR1突变导致的雌激素受体结构性激活与功能亢进。在长期内分泌治疗压力下，雌激素受体α编码基因ESR1的配体结合域发生特定突变（如D538G，Y537S），这些突变即使在缺乏雌激素的情况下，也能诱导受体形成持续活化的构象，并抵抗传统SERM（如他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂的抑制作用，驱动肿瘤持续生长。艾拉司群作为一款新型口服SERD，其分子设计旨在克服这一耐药。它通过与突变型雌激素受体高亲和力结合，发挥双重作用：一方面，作为高效的拮抗剂，直接占据配体结合口袋，竞争性阻断任何可能的激动剂效应；另一方面，作为强效的降解剂，诱导受体发生构象变化，促使其被细胞的泛素-蛋白酶体系统识别并降解，从而从蛋白水平上清除这个“失控”的驱动因子。相较于注射用SERD氟维司群，艾拉司群的口服剂型为长期治疗提供了极大便利；而相较于前代口服SERD，其临床前数据显示出对多种ESR1突变体更强的抑制和降解效能，这为其在高度耐药人群中发挥疗效奠定了基础。

　　这一精准策略的临床效力，在关键III期EMERALD研究中得到了确证。该研究纳入既往接受过一线或二线内分泌治疗（必须包含CDK4/6抑制剂）后进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总体人群中，艾拉司群相比研究者选择的标准内分泌单药治疗，显著延长了无进展生存期，降低了疾病进展风险。然而，疗效的“分水岭”在ESR1突变亚组中最为显著：在携带ESR1突变的患者中，艾拉司群将中位无进展生存期延长了一倍以上，疾病进展或死亡风险降低了近一半。更值得注意的是，在既往对CDK4/6抑制剂原发性耐药（即治疗期间或在治疗结束后12个月内进展）的患者中，艾拉司群依然表现出优于标准治疗的获益。这些数据有力地证明，在标准联合方案失败后，根据ESR1突变状态选择艾拉司群，能够为特定患者群体带来显著的额外生存获益，从而确立了其在该临床场景中的治疗地位。

　　艾拉司群的安全性特征与其作用机制相符，总体可控。最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇和甘油三酯水平升高、疲劳等，绝大多数为1-2级。恶心是较为突出的胃肠道反应，通常发生在治疗初期，可通过随餐服药、对症处理或必要时剂量调整得到有效管理。血脂异常是其一个特征性的实验室发现，需在治疗期间定期监测，必要时启动降脂治疗。相较于化疗，其毒性谱显著温和；相较于其他靶向联合治疗，其单药方案避免了叠加毒性，为经历多线治疗、体能状态可能下降的患者提供了一个耐受性更佳的选择。成功应用的关键在于对常见不良反应的预防性教育、定期监测和积极干预，确保患者能够耐受长期治疗。

　　在当前的临床实践中，艾拉司群的适应症明确用于治疗：携带ESR1突变、ER+/HER2-、既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性或成年男性。其标准应用流程严格遵循“检测先行，精准匹配”的原则。对于所有计划启动后线内分泌治疗的患者，尤其是在CDK4/6抑制剂治疗后进展者，强烈建议通过液体活检（检测循环肿瘤DNA）或必要时肿瘤组织活检，明确ESR1突变状态。一旦确认突变，艾拉司群便成为合理的口服单药选择。标准推荐剂量为每日一次口服，建议随餐服用以减轻胃肠道反应。治疗期间需定期评估疗效，并监测血脂、肝功能及不良反应。

　　艾拉司群的获批，其意义不仅在于提供了一款新药，更在于它完整地验证并确立了一条晚期乳腺癌的精准管理路径：标准治疗进展→液体活检明确耐药机制→匹配靶向耐药机制的口服药物。这标志着晚期乳腺癌的治疗正从基于“治疗线数”的“阶梯式”尝试，转向基于“分子图谱动态演变”的“精准序贯”模式。展望未来，其研究方向包括探索其在更前线治疗中的应用（如与CDK4/6抑制剂或其他靶向药联合用于一线治疗）、评估其对不同ESR1突变亚型的疗效差异、以及探索克服其自身耐药的策略。同时，其成功也极大地推动了在晚期乳腺癌病程中动态监测ctDNA、特别是ESR1突变状态的临床实践，为实现真正的个体化全程管理奠定了坚实基础。

　　艾拉司群的故事，是关于如何将肿瘤的“进化弱点”转化为治疗突破的典范。它证明了即使在多线治疗失败后，通过精准识别驱动耐药的基因变异并给予针对性打击，依然能够重新掌控疾病进程。对于数量庞大的ESR1突变晚期乳腺癌患者而言，艾拉司群不仅意味着一个新的有效选择，更代表着一种治疗理念的进步——让每一次治疗决策，都尽可能建立在对肿瘤生物学最新、最清晰的理解之上。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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