阿培利司/阿吡利塞(Alpelisib/Piqray)对抗PIK3CA突变乳腺癌的PI3Kα特异性抑制剂

　　阿培利司是一种口服、磷脂酰肌醇-3-激酶α亚型特异性抑制剂，需与氟维司群联合使用，用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性、携带磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α基因突变、经内分泌为基础的治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性和男性患者，该联合方案通过同时阻断雌激素受体信号通路和下游频繁激活的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点通路，为存在特定基因突变的晚期乳腺癌患者提供了克服内分泌耐药的关键策略。其治疗原理精准靶向由磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α基因激活突变驱动的信号异常。该突变导致PI3Kα蛋白活性持续增强，进而异常激活下游促生存和增殖的蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点信号轴，这是内分泌治疗耐药的主要机制之一。阿培利司高选择性抑制突变型PI3Kα，与氟维司群协同，从上游受体和下游通路双重抑制肿瘤生长。

　　磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α突变在激素受体阳性晚期乳腺癌中发生率高达40%，与内分泌治疗耐药相关。阿培利司联合氟维司群的关键临床试验显示，在携带该突变的患者中，与单用氟维司群相比，联合方案将中位无进展生存期从5.7个月延长至11.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低。该联合方案中，阿培利司每日一次随餐口服，氟维司群按标准方案注射。其核心药效在于通过抑制突变激活的PI3Kα通路，恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性。与泛PI3K抑制剂相比，阿培利司对α亚型的高选择性可能带来更好的耐受性，因为其他亚型在糖代谢中起重要作用。与联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的方案相比，它为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗失败或存在磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α突变的患者提供了机制互补的重要后线选择。

　　阿培利司的安全性与抑制PI3Kα通路密切相关，最常见且需重点管理的不良反应是高血糖，发生率可达60%以上，严重者可发生酮症酸中毒，因此治疗期间需定期监测血糖，糖尿病患者需调整降糖方案，并可能需要使用胰岛素。其他常见不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、食欲下降、体重减轻和黏膜炎。由于皮疹发生率高，预防性使用抗组胺药可能有益。严重的超敏反应和严重的皮肤不良反应也需警惕。阿培利司的获批，是晚期乳腺癌精准治疗的重要进展。它使得对肿瘤组织或血液进行磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α突变检测成为标准流程，并为突变阳性患者提供了首个针对该靶点的有效治疗方案，将内分泌耐药后的治疗从经验性选择推向基于生物标志物的精准干预。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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