阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)攻克KRAS G12C突变实体瘤的共价抑制剂

　　阿达格拉西布是一种口服、强效、选择性小分子药物，可不可逆地靶向并抑制KRAS G12C突变蛋白，用于治疗经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这些患者既往至少接受过一种系统性治疗，该药物是癌症靶向治疗领域的重大突破，成功将长期以来被认为是“不可成药”的KRAS癌蛋白转化为可干预的靶点，为携带这一特定突变的患者带来了精准的治疗希望。其作用机制精巧，它特异性地与处于失活GDP结合状态的KRAS G12C突变蛋白结合，并与其第12位的半胱氨酸残基形成不可逆的共价连接，将KRAS蛋白锁定在非活性状态，从而阻断其向激活的GTP结合状态转换，有效抑制下游促有丝分裂原活化蛋白激酶等信号通路的异常活化，遏制肿瘤生长。

　　KRAS G12C突变存在于约13%的非小细胞肺癌患者中，与不良预后相关。在阿达格拉西布等药物出现前，这类患者缺乏针对该驱动基因的直接靶向疗法。关键临床试验数据显示，在既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗取得了43%的客观缓解率，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为6.5个月。患者每日两次口服，需整片吞服。其核心药效在于直接、强效地抑制致癌的KRAS G12C突变蛋白，实现肿瘤退缩。与标准化疗相比，靶向治疗的有效率更高，且为口服给药。与此前批准的同类首款药物索托拉西布相比，两者作用机制相似，均在各自的临床试验中展现了显著疗效，共同确立了KRAS G12C靶向治疗的标准地位，为临床提供了重要的选择。

　　阿达格拉西布的安全性特征与其作用机制和脱靶效应相关。最常见的不良反应包括胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）、疲劳、肝酶升高和肌酐升高。此外，QT间期延长和间质性肺病/肺炎是其需要警惕的潜在严重不良反应，治疗期间需监测心电图、电解质和肺部症状。由于是新型靶向药，其长期安全性仍在积累中。阿达格拉西布的成功研发与临床应用，标志着对最难靶向的癌蛋白之一发起的挑战取得了历史性胜利。它不仅为非小细胞肺癌患者提供了高效的后线靶向选择，其作用机制也为针对KRAS其他突变亚型或其他“不可成药”靶点的药物开发开辟了道路，是肿瘤精准治疗领域一个激动人心的里程碑。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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