格菲妥单抗(Glofitamab)突破难治性大B细胞淋巴瘤后线治疗困局

　　在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的后线治疗中，尽管CAR-T细胞疗法已展现出变革性潜力，但其应用却面临着诸多现实壁垒：漫长的个体化制备周期（通常3-5周），使那些疾病快速进展、体能状况迅速恶化的患者可能无法“等待”；复杂的医疗中心资质和严苛的入组标准，将部分患者挡在门外；高昂的成本与长期随访管理的复杂性，也使其可及性受限。格菲妥单抗（Glofitamab）的研发，正是为了回应这一未被满足的迫切需求。作为一款靶向CD20和CD3的“现货型”、T细胞衔接双特异性抗体，其核心价值不仅在于强效的肿瘤杀伤机制，更在于其开创性的“固定疗程”治疗模式。它通过为期约8.5个月的标准化治疗周期，旨在为那些无法及时获得或不符合CAR-T治疗条件的患者，提供一条不依赖于个体化细胞制备、可快速启动、且有望实现深度持久缓解的全新治疗路径，从而在R/R DLBCL的治疗版图中，开辟出一个关键的“治愈”或长期控制窗口。

　　格菲妥单抗的临床价值，首先体现在其对治疗“可及性”与“时效性”的根本性改善上。与CAR-T疗法“采集-改造-回输”的漫长过程不同，格菲妥单抗是一种“即取即用”的蛋白质药物。一经处方，即可在标准化医疗中心启动治疗，为疾病进展迅猛的患者争取了宝贵的时间。其治疗的“固定性”则提供了另一重心理与临床优势：整个治疗被设计为一个清晰、有限的周期。标准方案包括一次奥妥珠单抗预处理以清除外周B细胞、降低细胞因子风暴风险，随后是每周一次的格菲妥单抗递增给药（旨在安全诱导T细胞活化），最终进入每三周一次、总计12个周期（约8.5个月）的固定治疗。这意味着，患者和医生拥有一个明确的治疗终点目标，一旦完成全部周期并达到缓解，即可进入无治疗观察期，无需长期维持用药。这种“限期治疗、追求治愈”的模式，为患者带来了确定性和希望，也极大地简化了长期疾病管理。

　　实现这种“限期强效打击”的分子基础，在于其精巧的“1:1 CD20-CD3”双特异性结构。在DLBCL细胞表面，CD20抗原广泛而稳定地表达，是理想的靶点。格菲妥单抗通过其两个不同的抗原结合臂，像一座“分子桥梁”，一端牢牢锚定肿瘤细胞上的CD20，另一端则紧紧抓住患者自身T细胞表面的CD3受体。这种物理性桥接，能将T细胞“招募”并“锁定”在肿瘤细胞周围，强制形成“免疫突触”，无视T细胞自身TCR的特异性，直接将其激活为强大的杀伤细胞。与一些“2:1”结构的CD3双抗相比，格菲妥单抗的“1:1”结构可能带来更优的结合动力学，在高效激活T细胞的同时，对降低过度活化引起的细胞因子风暴风险具有潜在优势。通过这种机制，它能重定向患者体内现存的T细胞，对肿瘤发起一场持续、强效的“现役免疫大军”的围攻。

　　关键I/II期NP30179研究的数据，强有力地支持了这一策略。在既往接受过多线治疗（中位治疗线数为三线，且超过八成患者对末线治疗无效）的高度难治性R/R DLBCL患者中，格菲妥单抗固定疗程治疗展示了令人瞩目的疗效。独立评审委员会评估的完全缓解率高达约百分之四十，中位缓解持续时间近十八个月。这意味着，在常规治疗几乎已无计可施的患者中，有近四成患者的肿瘤达到了影像学上的完全消失，且其中超过半数的患者缓解持续超过一年。在获得完全缓解的患者中，绝大多数在治疗结束后的长期随访中仍保持无病状态，提示其可能为部分患者带来功能性“治愈”。这些数据使其成为CAR-T疗法之外，后线DLBCL治疗中缓解深度和持久性最突出的药物之一。

　　驾驭这种强效的T细胞重定向治疗，其核心挑战在于对细胞因子释放综合征与免疫效应细胞相关神经毒性综合征的精细化、前瞻性管理。CRS是其最常见的不良反应，但通过关键的“阶梯递增给药”策略得到了有效控制：首次全剂量治疗前，分步给予极低、低、中三个递增剂量，让免疫系统得以“预热”和适应，从而将严重CRS的发生率和大程度降低。即便如此，治疗初期（尤其在首次全剂量后）仍需住院严密监测。ICANS发生率相对较低，但仍需警惕。其他常见不良反应包括感染（与T细胞过度活化和既往治疗导致的免疫抑制相关）和中性粒细胞减少。因此，其治疗必须严格遵循包含预处理、阶梯递增、住院监测和标准支持治疗在内的全流程管理方案，这是疗效与安全性的基石。

　　在当前的临床格局中，格菲妥单抗已获批用于治疗接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者。它特别适用于那些不适合或无法等待自体干细胞移植、CAR-T细胞治疗的患者，提供了一条不依赖细胞制备工艺的“现货”高效治疗路径。其“固定疗程”的特性，也为后续治疗（包括可能的CAR-T治疗）保留了机会。未来，其最具潜力的方向无疑是向更前线治疗推进。研究正在积极探索其与化疗、其他免疫疗法（如PD-1抑制剂）的联合，用于一线治疗高危DLBCL患者，以期在疾病早期就实现更深度的分子学缓解，甚至改变治愈率。此外，探索其在其他CD20阳性B细胞淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤转化）中的应用价值，也是重要方向。

　　格菲妥单抗的出现，标志着一类新的治疗模式在血液肿瘤中的成熟：“现货型”、固定疗程的双特异性抗体治疗。它证明了，通过精巧的蛋白质工程技术，可以创造出一种不亚于细胞疗法的强效武器，同时规避了细胞疗法在时效、可及性、复杂性上的主要短板。它与CAR-T疗法并非简单的替代关系，而是构成了应对R/R DLBCL的、具有互补性的“双支柱”。格菲妥单抗为更多患者打开了通往深度缓解的大门，其“固定疗程、追求治愈”的理念，正在重塑医生与患者对于晚期淋巴瘤治疗目标的认知与期待。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：格菲妥单抗(GLOFITAMAB)是为复发难治性淋巴瘤患者点亮新希望的创新疗法

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