索托拉西布/索托雷塞(Sotorasib/AMG510)攻克“不可成药”靶点的KRAS G12C突变抑制剂

　　索托拉西布是一种口服、首创的、选择性KRAS G12C抑制剂，用于治疗既往至少接受过一次系统性治疗的、经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，该药物的成功研发是癌症靶向治疗领域的一项重大科学突破，它通过创新的药物设计策略，成功地将长期以来被视为“不可成药”的KRAS癌蛋白转化为可干预的治疗靶点。其作用机制精巧独特，它特异性地与处于失活GDP结合状态的KRAS G12C突变蛋白结合，并共价连接在其第12位的半胱氨酸残基上，将KRAS蛋白“锁定”在非活性的构象，从而阻止其与GTP结合并激活，有效阻断了异常的下游信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

　　KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中最常见的KRAS突变亚型，约占所有非小细胞肺癌的13%，与吸烟史相关，且既往缺乏直接靶向药物，患者预后不佳。索托拉西布的关键临床试验数据显示，在既往接受过含铂化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌患者中，其客观缓解率达到37%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为11个月，中位无进展生存期为6.3个月。该药每日一次口服。其核心药效在于直接、选择性地抑制致癌的KRAS G12C突变蛋白，实现了对驱动基因的源头干预。与传统的化疗相比，其有效率更高，且为口服靶向治疗。与多靶点药物相比，其选择性更强。作为该领域的首创新药，它与后续获批的阿达格拉西布共同开辟了KRAS G12C靶向治疗的新天地。

　　索托拉西布的常见不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性（表现为转氨酶升高）和咳嗽。大多数不良反应为1-2级。需要特别关注的潜在严重不良反应包括肝毒性和间质性肺病，因此治疗期间需定期监测肝功能，并警惕新发或加重的肺部症状。索托拉西布的获批，不仅是非小细胞肺癌治疗的重要进展，更具有超越疾病本身的科学意义。它证明了通过结合KRAS蛋白的特定突变构象，可以开发出高效的选择性抑制剂，为攻克其他“不可成药”靶点带来了希望和可行的路径。它也使得对晚期非小细胞肺癌进行KRAS G12C突变检测成为常规，为数以万计的患者带来了新的精准治疗机会。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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