荃科得/卡匹色替片(Truqap/Capivasertib)开辟PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗新维度

　　在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗中，内分泌治疗耐药是疾病进展的主要原因之一。这种耐药的背后，常常是PI3K/AKT/mTOR这条关键细胞存活与增殖通路的异常活化。而在这条通路中，AKT作为核心枢纽，以往因缺乏高选择性抑制剂而成为靶向治疗的难点。荃科得的研发，将焦点对准了这一长期难以成药的靶点，通过高选择性AKT抑制联合内分泌治疗，为携带特定基因变异的患者提供了新的破解耐药策略。

　　荃科得的作用机制集中在AKT信号节点的精确阻断。它作为ATP竞争性的泛AKT抑制剂，对所有三种AKT亚型（AKT1/2/3）均有活性，通过与AKT激酶结构域结合，抑制其磷酸化与活化。这种抑制阻断了AKT下游众多促生存、促增殖信号的传递，包括mTORC1的激活。当与氟维司群（一种选择性雌激素受体下调剂）联用时，荃科得从两条路径协同打击肿瘤：一方面通过抑制AKT通路直接遏制肿瘤生长并诱导凋亡；另一方面，通过抑制AKT可逆转因该通路过度活化导致的内分泌治疗耐药，恢复肿瘤细胞对氟维司群的敏感性。这种联合从机制上实现了对耐药肿瘤的“双重封锁”。

　　临床价值的突破体现在精准筛选的人群中。在关键的三期临床试验中，对于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，如果其肿瘤携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因变异，接受荃科得联合氟维司群治疗，其无进展生存期相比单用氟维司群得到了具有临床意义的显著延长。客观缓解率也更高，且部分患者实现肿瘤长期控制。这一成功确立了“生物标志物导向”的治疗模式，即通过基因检测筛选出最可能获益的群体。药物的间歇给药方案（服药4天、停药3天）是另一设计亮点，旨在平衡疗效与毒性，尤其是减少高血糖等代谢相关不良反应。

　　治疗路径的启动始于精准的分子分型。荃科得联合氟维司群，适用于携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因变异的、HR+/HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌绝经后女性及男性患者，且这些患者应在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。标准给药方案为荃科得每日两次口服，连续4天后停药3天，以7天为一个周期，与氟维司群的标准每月一次肌肉注射联合使用。治疗前必须通过肿瘤组织或液体活检进行基因检测确认相关变异。

　　安全性管理的核心在于对代谢毒性的主动监测与干预。由于AKT是胰岛素信号通路的关键介质，其抑制最常见且需重点管理的不良反应是高血糖。治疗期间需定期监测血糖，必要时使用口服降糖药或胰岛素干预。其他常见不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳等，大多可通过支持治疗或剂量调整管理。值得注意的是，同服强效CYP3A4抑制剂或诱导剂会显著影响荃科得的血药浓度，需避免联用或调整剂量。间质性肺病/非感染性肺炎虽不常见，但需警惕。

　　荃科得的上市，标志着HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗进入了更精细的分子分型时代。它不仅是AKT靶点成药性的成功验证，更证明了在庞大且异质性的内分泌耐药患者中，通过基因检测锁定特定通路异常人群进行精准干预的可行性。这一策略未来可能延伸至乳腺癌的早期阶段（新辅助/辅助治疗）及其他存在PI3K/AKT/mTOR通路异常（如前列腺癌、妇科肿瘤）的实体瘤中。探索其与CDK4/6抑制剂等其他靶向药的合理序贯或联合，也是充满潜力的方向。

　　对于携带PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，荃科得联合氟维司群提供了一条基于特定分子异常克服内分泌耐药的有效路径。它通过精确打击AKT这一信号枢纽，试图重新恢复肿瘤对内分泌治疗的敏感性。尽管需要对高血糖等代谢副作用进行严密管理，但其在精准筛选人群中所展现的显著疗效，使其成为内分泌治疗失败后一个重要的靶向治疗选择。它的应用，强调了在现代肿瘤治疗中，将患者基于基因变异进行分层，并为每一层找到最匹配药物的“精准医疗”核心原则。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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