恩诺单抗/维恩妥尤单抗(Padcev/Enfortumab)在多线治疗失败尿路上皮癌中实现持续肿瘤缓解

　　尿路上皮癌在经历含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展时，患者常面临治疗选择匮乏的困境。肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视并对化疗产生耐药，亟需新型作用机制的治疗方案。恩诺单抗的开发基于对尿路上皮癌特异性抗原的深入研究，通过靶向Nectin-4这一在尿路上皮癌中高表达的细胞粘附分子，利用抗体偶联药物技术将强效微管抑制剂精准递送至肿瘤细胞，为多线治疗失败的患者提供了创新的治疗策略。

　　恩诺单抗的作用机制结合了靶向特异性和强效细胞毒性。该药物由完全人源化的抗Nectin-4单克隆抗体、可裂解的连接子以及微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）构成。Nectin-4在大多数尿路上皮癌中高表达，而在正常组织中表达有限。当恩诺单抗与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，药物-受体复合物通过内吞作用进入细胞。在溶酶体酸性环境中，连接子被特异性酶裂解，释放出MMAE。这种强效的微管抑制剂与微管蛋白结合，抑制微管聚合，破坏细胞有丝分裂纺锤体形成，导致细胞周期停滞在G2/M期，最终引发细胞凋亡。该机制不依赖于传统的DNA损伤途径，为对化疗耐药的肿瘤提供了新的作用靶点。

　　临床研究确立了恩诺单抗在后线治疗中的重要地位。在接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，恩诺单抗单药治疗显示了可观的客观缓解率，包括部分患者达到完全缓解。中位缓解持续时间和总生存期均显示出具有临床意义的改善。更重要的是，在肝转移患者中也观察到了治疗反应，这对预后通常更差的患者群体尤为重要。该药物每周期给药一次，采用28天为一周期的标准化方案，方便临床实施和治疗反应评估。

　　治疗实施需要遵循特定的患者选择标准。恩诺单抗适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，这些患者既往接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗。治疗前建议检测肿瘤组织的Nectin-4表达，虽然不强制要求，但高表达可能与更好的治疗反应相关。标准给药方案为第1、8、15天静脉输注，每28天重复。首次输注需要缓慢给药，并在输注前后给予适当的预处理药物以减少输注相关反应。治疗期间需要定期评估血细胞计数、肝肾功能和血糖水平。

　　安全性管理是该药物临床应用的关键环节。最常见的不良反应包括疲劳、周围神经病变、脱发、恶心、皮疹和食欲减退，这些多与MMAE的细胞毒性相关。需要特别关注的是高血糖，特别是在有糖尿病史或糖尿病风险的患者中，可能严重到需要使用胰岛素治疗。皮肤毒性表现为皮疹、瘙痒，严重时可能发展为Stevens-Johnson综合征。周围神经病变通常表现为感觉异常，可能影响治疗耐受性。此外，眼部疾病如干眼症、视力模糊也有报道。定期监测血糖、皮肤状况和神经系统症状是治疗期间的必要工作。

　　恩诺单抗代表了尿路上皮癌治疗的重要突破。它不仅为多线治疗失败的患者提供了新的有效选择，也验证了Nectin-4作为治疗靶点的临床价值。这一成功推动了针对同一靶点的其他药物开发，以及在不同瘤种中的探索应用。未来研究方向包括探索其与免疫检查点抑制剂、其他抗体偶联药物或靶向药物的联合应用，在前线治疗中的潜在作用，以及开发预测疗效的生物标志物以实现更精准的患者选择。

　　对于既往接受过含铂化疗和免疫治疗失败的尿路上皮癌患者，恩诺单抗提供了一种机制创新、疗效确切的治疗选择。它通过精准的靶向递送系统，将强效微管抑制剂直接作用于肿瘤细胞，在传统治疗无效的情况下仍能实现有意义的疾病控制。尽管需要管理特定的代谢、皮肤和神经毒性，但其在提高缓解率、延长生存期方面的明确获益，使其成为尿路上皮癌后线治疗的重要武器。恩诺单抗的成功应用，体现了在实体瘤治疗中将传统细胞毒药物与精准靶向相结合的治疗理念，为难治性肿瘤患者带来了新的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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