多塔利单抗(dostarlimab/Jemperli)在GARNET研究中证实其对多种晚期实体瘤的显著疗效

　　在实体瘤治疗领域，DNA错配修复功能缺陷或高度微卫星不稳定性的肿瘤因其特殊的分子特征而备受关注。这类肿瘤因基因组高频突变而产生大量新生抗原，使其理论上对免疫治疗高度敏感，但传统化疗疗效有限。多塔利单抗的临床应用，标志着针对这一特定分子亚群的精准免疫治疗策略的成熟。作为一种人源化抗程序性死亡受体-1单克隆抗体，其核心价值在于通过阻断程序性死亡受体-1与其配体的相互作用，旨在解除肿瘤微环境中T细胞的功能抑制，重启针对富含新生抗原的错配修复缺陷肿瘤的特异性免疫应答，从而为这类患者提供了一种不依赖于肿瘤原发部位、基于生物标志物的通用性治疗方案。

　　实现这种通用性治疗的基础，在于对错配修复缺陷肿瘤免疫微环境的深刻理解与靶向。错配修复缺陷导致DNA复制错误累积，产生大量移码突变，从而编码具有高度免疫原性的移码肽新生抗原。这些抗原被抗原呈递细胞处理并呈递给T细胞，引发强烈的抗肿瘤免疫反应。然而，肿瘤细胞可通过上调程序性死亡配体-1等免疫检查点分子，与T细胞表面的程序性死亡受体-1结合，传递抑制信号，使T细胞失活。多塔利单抗与T细胞表面的程序性死亡受体-1结合，竞争性地阻断这一抑制性相互作用，从而“松开刹车”，允许被新生抗原激活的T细胞恢复细胞毒功能，清除肿瘤细胞。由于这种反应是针对肿瘤特异性新生抗原的，因此其疗效理论上跨越了传统的组织学分类，使得基于“分子标签”而非“器官来源”的治疗成为可能。

　　确立其在错配修复缺陷肿瘤中卓越疗效的关键证据，来源于名为GARNET的关键性、多队列、单臂、II期研究。该研究纳入了既往接受过含铂化疗后进展的、经中心实验室确认的错配修复缺陷/高度微卫星不稳定性晚期实体瘤患者，覆盖子宫内膜癌、胃食管结合部癌、小肠癌、胆道癌、胰腺癌等多个癌种。在子宫内膜癌队列中，多塔利单抗治疗显示了百分之四十二点三的客观缓解率，中位缓解持续时间未达到，绝大多数缓解者持续缓解超过六个月。在非子宫内膜癌的泛癌种队列中，客观缓解率也达到百分之三十八点七。这些数据强有力地证实了其在该分子定义人群中的高效性和持久性。安全性方面，其不良事件谱与其他程序性死亡受体-1抑制剂相似，最常见的是疲劳、恶心、腹泻、贫血和便秘。免疫相关不良事件（如甲状腺功能异常、结肠炎、肺炎等）发生率与同类药物相当，需临床监测与管理。

　　因此，多塔利单抗的临床定位，是为既往治疗失败的错配修复缺陷/高度微卫星不稳定性晚期实体瘤患者提供一个高效、不限癌种的免疫治疗选择。其适应症明确用于治疗：在接受含铂化疗期间或之后出现疾病进展、且经FDA批准检测方法证实为错配修复缺陷的复发性或晚期子宫内膜癌成人患者；以及既往治疗后进展且无满意替代治疗方案、经FDA批准检测方法证实为错配修复缺陷的晚期实体瘤成人患者。这使其成为“组织不可知”疗法的典范。临床应用的核心前提是必须通过规范的检测（免疫组化法检测错配修复蛋白缺失或聚合酶链反应/二代测序法检测高度微卫星不稳定性）明确生物标志物状态。一旦确认，无论肿瘤起源于哪个器官，多塔利单抗均成为一个重要的标准治疗选择。治疗期间需监测免疫相关不良反应及肿瘤反应。

　　多塔利单抗的成功获批与应用，是精准肿瘤学和免疫治疗结合的重大里程碑。它完美诠释了“基于生物标志物而非癌种”的现代治疗理念，将错配修复缺陷/高度微卫星不稳定性确立为预测程序性死亡受体-1抑制剂疗效的强力生物标志物。这不仅为众多罕见类型的错配修复缺陷肿瘤患者带来了前所未有的希望，也极大地推动了在各类实体瘤中常规进行错配修复/高度微卫星不稳定性检测的临床实践。未来，探索其在更前线治疗（如新辅助、辅助治疗）中的价值，评估其与化疗、靶向治疗或其他免疫疗法的联合策略，以及进一步明确其耐药机制，将是持续优化其临床应用、造福更广泛患者群体的关键方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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