泽瑞尼/左利替尼(AZD3759/Zorifertinib)突破血脑屏障的肺癌脑转移治疗新选择

　　2024年11月15日，国家药品监督管理局批准盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼）上市，这是全球首个专门针对肺癌脑转移患者设计的新一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。中枢神经系统是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者最常见的转移部位之一，约30%-60%的患者会在不同阶段出现脑转移，而传统EGFR-TKI药物由于血脑屏障渗透性不佳，难以在颅内达到有效药物浓度，导致脑转移患者预后差、生活质量低、生存期短。

　　泽瑞尼的治疗原理基于其独特的分子设计，它是目前唯一明确采用非血脑屏障外排蛋白底物设计的EGFR-TKI，具有100%透过血脑屏障的能力。该药物通过可逆地抑制EGFR激活突变（L858R和Exon 19Del）的酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤细胞的异常信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和分裂。临床前和早期临床数据显示，佐利替尼在脑脊液中的药物浓度显著高于其他EGFR-TKI，这一特性使其能够有效控制颅内病灶，延缓脑转移进展。

　　在关键临床试验EVEREST研究中，佐利替尼展现出显著的临床疗效。该研究共入组439例患者，其中佐利替尼组220例，对照组219例。研究结果显示，佐利替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，显著优于对照组的6.9个月，风险比（HR）为0.719。更令人瞩目的是，佐利替尼组的颅内无进展生存期（iPFS）达到17.9个月，显著降低了颅内进展或死亡风险37%。在大多数患者为L858R突变或颅内病灶数超过3个的情况下，佐利替尼仍然表现出显著的治疗优势。总生存期数据虽尚未成熟，但在后续接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，佐利替尼组的预估中位总生存期为37.3个月，显示出良好的长期生存获益趋势。

　　泽瑞尼的推荐用法为口服给药，具体剂量需根据患者情况由医生确定。临床研究推荐的起始剂量为每日两次，每次200mg或300mg。药物主要通过肝脏代谢，肝功能异常患者需谨慎使用并调整剂量。在安全性方面，佐利替尼的不良反应主要包括皮疹、腹泻、肝功能异常等，多为1-2级，总体可控。在剂量延伸阶段，使用200mg或300mg剂量的患者中，药物相关的任何级别皮肤和胃肠道疾病发生率分别为92%和76%，但大多数患者能够耐受并继续治疗。需要注意的是，部分患者可能出现3级腹泻或皮疹，此时需暂停用药或调整剂量。

　　与同类药物相比，泽瑞尼具有显著优势。传统EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼等，虽然对EGFR突变阳性非小细胞肺癌有效，但血脑屏障透过率低，难以有效控制脑转移病灶。第三代EGFR-TKI奥希替尼虽然具有一定的脑转移控制能力，但其血脑屏障透过率仍有限。佐利替尼作为专门针对脑转移设计的药物，在颅内病灶控制方面展现出更强的优势。临床数据显示，佐利替尼的血液学毒性和停药比例明显低于奥希替尼，心肺安全性更优。此外，佐利替尼序贯第三代EGFR-TKI的治疗方案，总生存获益远优于一线奥希替尼治疗，为患者提供了更优的治疗策略。

　　实际案例显示，佐利替尼对EGFR突变非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移患者具有良好的治疗效果。一例确诊EGFR外显子19缺失合并多发脑转移的患者，初期伴有持续性头痛与左侧肢体乏力，接受佐利替尼治疗后四周复查磁共振显示颅内最大病灶直径缩减超过四成，原有神经压迫体征逐步缓解，六周后乏力明显改善并可自主行走，十二周内未出现新发脑病灶，整体生活质量评分稳步上升。另一例初治即发现单发脑转移伴轻度认知减退的患者，在启动佐利替尼联合局部放疗后，脑部病灶在治疗期内保持稳定，未出现放射性脑水肿加重迹象，认知功能在两个月后恢复至接近病前水平。这些案例充分验证了佐利替尼在控制颅内病灶、改善神经症状方面的临床价值。

　　佐利替尼的上市填补了肺癌脑转移治疗领域的空白，为EGFR突变阳性非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移患者提供了全新的治疗选择。其100%的血脑屏障透过率、显著的颅内病灶控制能力以及良好的安全性特征，使其成为这类患者一线治疗的优选方案。随着临床应用的不断深入和更多数据的积累，佐利替尼有望为更多肺癌脑转移患者带来生存获益和生活质量的提升。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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