达拉非尼/泰菲乐(Tafinlar/Dabrafenib)治疗BRAF/V600E突变转移性非小细胞肺癌患者

　　达拉非尼通过高选择性抑制BRAF V600突变蛋白的激酶活性，阻断其下游MEK及ERK的磷酸化级联反应，从而抑制由RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常活化驱动的肿瘤细胞增殖与存活。作为一款口服小分子BRAF抑制剂，它的作用位点直接针对突变型BRAF蛋白的ATP结合口袋，可在BRAF V600E、V600K、V600R等突变亚型中保持高效抑制，而对野生型BRAF及其他激酶影响甚微，从而在保证通路阻断强度的同时降低脱靶毒性。与MEK抑制剂联合使用时，达拉非尼可避免单药抑制BRAF引发的MAPK通路反馈性再激活，使信号阻断更持久，延缓耐药发生，为特定突变肿瘤提供更稳定的靶向治疗窗口。

　　达拉非尼被批准与迈吉宁联合用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，也可与迈吉宁联合用于BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者，并在特定条件下用于BRAF V600E突变的甲状腺未分化癌等实体瘤。关键临床研究证实，在BRAF V600突变黑色素瘤中，联合方案较单用BRAF抑制剂显著延长无进展生存期与总生存期，客观缓解率提升至六成以上，且缓解持续时间明显延长；在BRAF V600E突变非小细胞肺癌中，联合治疗亦显示出优于单药的疗效，中位无进展生存期与总生存期均有显著改善。治疗前必须通过经认证的方法检测肿瘤组织或液体活检中的BRAF V600突变状态，野生型或其他亚型突变患者使用达拉非尼联合方案无法获得预期获益。

　　达拉非尼采用每日两次口服给药，推荐剂量为每次两毫克，整片吞服，可空腹或与低脂食物同服。其代谢主要依赖CYP2C8与CYP3A4酶，与强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂或诱导剂合用需调整剂量，以避免血药浓度异常波动。轻中度肝功能不全患者无需调整剂量，重度肝功能不全及肾功能不全患者需慎用并密切监测不良反应。

　　达拉非尼的不良反应与BRAF通路抑制及联合用药相关，常见发热、皮疹、关节痛、疲劳、头痛、恶心、脱发等，多为轻至中度，可通过剂量调整或对症处理缓解。需重点关注的潜在风险包括皮肤鳞状细胞癌与角化棘皮瘤、发热性中性粒细胞减少、葡萄膜炎及静脉血栓栓塞：治疗前及治疗期间应定期皮肤检查，发现可疑病灶及时活检并处理；发热性中性粒细胞减少需监测血常规并适时使用粒细胞集落刺激因子；葡萄膜炎表现为眼红、视力下降，需眼科监测并及时干预；静脉血栓栓塞在联合方案中发生率略高，高危患者应评估并采取预防措施。此外，该药物具有胚胎-胎儿毒性，育龄期患者治疗期间及末次给药后至少四周内应采取有效避孕措施。

　　达拉非尼的使用必须以分子诊断为前置条件，治疗前须确认BRAF V600突变状态，并根据突变亚型与肿瘤类型选择适宜联合方案。疗效评估依赖影像学与临床随访，治疗有效的患者可长期用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尽管达拉非尼联合方案显著改善了BRAF突变肿瘤患者的预后，但获得性耐药仍可能发生，其机制可能涉及BRAF或MEK的二次突变、旁路信号激活或组织学转化，目前针对耐药的探索包括联合免疫治疗或新一代通路抑制剂。作为MAPK通路精准阻断的上游核心药物之一，达拉非尼的临床应用体现了BRAF与MEK双重抑制在克服单药耐药中的价值，并为BRAF突变肿瘤的多模式治疗奠定了基础。未来研究将继续探索其在更前线治疗、罕见BRAF突变亚型及联合策略中的潜力，以进一步拓展受益人群。该药物的使用需在肿瘤专科医生指导下，基于严格的分子检测与全面安全性评估，实现疗效与风险的平衡。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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