曲美替尼/迈吉宁(Mekinist/trametinib)抑制MEK1/MEK2激酶阻断MAPK通路异常信号传导

　　迈吉宁以高选择性抑制MEK1/MEK2激酶的活性，阻断其磷酸化下游ERK蛋白的过程，从而抑制由RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常激活驱动的肿瘤细胞增殖与存活。作为一款口服小分子MEK抑制剂，它的作用位点处于BRAF下游、ERK上游，能够在BRAF V600突变或NRAS突变等导致MAPK通路持续活化的肿瘤中，与上游BRAF抑制剂形成上下游协同阻断，减少因单药抑制引发的反馈激活，延缓耐药发生。与早期的泛MEK抑制剂相比，迈吉宁对MEK1/2的选择性更高，可在保证通路抑制强度的同时降低皮肤、眼表及心血管等脱靶毒性，这使它在联合方案中更易被耐受，也为特定突变肿瘤提供了可长期使用的靶向策略。

　　迈吉宁被批准与达拉非尼联合用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，也可与曲美替尼联合用于BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者，并在特定条件下用于BRAF V600E突变的甲状腺未分化癌等实体瘤。关键临床研究证实，在BRAF V600突变黑色素瘤中，联合方案较单用BRAF抑制剂显著延长无进展生存期与总生存期，客观缓解率提升至六成以上，且缓解持续时间明显延长；在BRAF V600E突变非小细胞肺癌中，联合治疗亦显示出优于单药的疗效，中位无进展生存期与总生存期均有显著改善。治疗前必须通过经认证的方法检测肿瘤组织或液体活检中的BRAF V600突变状态，野生型或其他亚型突变患者使用迈吉宁联合方案无法获得预期获益。

　　迈吉宁采用每日一次口服给药，推荐剂量为每日两次、每次两毫克，整片吞服，可空腹或与低脂食物同服。其代谢主要依赖CYP3A4酶，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用需调整剂量，以避免血药浓度异常波动。轻中度肝功能不全患者无需调整剂量，重度肝功能不全及肾功能不全患者需慎用并密切监测不良反应。

　　迈吉宁的不良反应与MEK通路抑制及联合用药相关，常见皮疹、腹泻、外周水肿、皮肤干燥、眼部症状（如视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎）、乏力及发热等，多为轻至中度，可通过剂量调整或对症处理缓解。需重点关注的潜在风险包括心肌病（左心室射血分数下降）、视网膜病变及静脉血栓栓塞：治疗前及治疗期间应定期评估心脏功能，出现症状性心功能下降应暂停用药并评估；视网膜病变表现为视力下降、视野缺损，需眼科监测并及时干预；静脉血栓栓塞发生率在联合方案中略高，高危患者应评估并采取预防措施。此外，该药物具有胚胎-胎儿毒性，育龄期患者治疗期间及末次给药后至少四周内应采取有效避孕措施。

　　迈吉宁的使用必须以分子诊断为前置条件，治疗前须确认BRAF V600突变状态，并根据突变亚型与肿瘤类型选择适宜联合方案。疗效评估依赖影像学与临床随访，治疗有效的患者可长期用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尽管迈吉宁联合方案显著改善了BRAF突变肿瘤患者的预后，但获得性耐药仍可能发生，其机制可能涉及MEK或ERK的二次突变、旁路信号激活或组织学转化，目前针对耐药的探索包括联合免疫治疗或新一代通路抑制剂。作为MAPK通路精准阻断的核心药物之一，迈吉宁的临床应用体现了上下游双重抑制在克服单药耐药中的价值，并为BRAF突变肿瘤的多模式治疗奠定了基础。未来研究将继续探索其在更前线治疗、罕见BRAF突变亚型及联合策略中的潜力，以进一步拓展受益人群。该药物的使用需在肿瘤专科医生指导下，基于严格的分子检测与全面安全性评估，实现疗效与风险的平衡。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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