索托雷塞/索托拉西布(Sotorasib)共价结合KRAS/G12C突变蛋白阻断下游异常信号传导

　　索托拉西布以不可逆共价结合KRAS G12C突变蛋白的开关II口袋，将突变型KRAS锁定于失活的GDP结合状态，从而阻断下游RAF-MEK-ERK信号通路的异常传导，抑制肿瘤细胞的增殖与存活。作为首款直接靶向KRAS突变的小分子抑制剂，它的研发突破了KRAS“不可成药”的传统认知——KRAS蛋白表面缺乏明显的药物结合口袋，且其G12C突变虽改变了第12位氨基酸，但仍需特殊结构设计才能有效抑制。索托拉西布的分子构型经过优化，能精准适配突变引入的半胱氨酸残基，在不影响野生型KRAS及其他KRAS突变亚型的前提下，实现对G12C突变体的高选择性抑制，为携带该突变的肿瘤患者提供了首个直接靶向治疗选择。

　　索托拉西布被批准用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的KRAS G12C突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。关键临床研究（CodeBreaK 100）纳入了经含铂化疗和/或PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的该突变患者，结果显示其客观缓解率达到三十六点七percent，中位缓解持续时间为十点九个月，中位无进展生存期为六点八个月，中位总生存期突破十二个月，显著优于历史数据中传统治疗的效果。对于脑转移患者，该药物也展现出一定的颅内活性，基线合并脑转移者的颅内客观缓解率为三十三点三percent，证实了其在控制颅内病灶中的价值。需强调的是，治疗前必须通过经认证的检测方法（如二代测序、数字PCR）明确肿瘤组织或血液中存在KRAS G12C突变，野生型KRAS或其他突变亚型患者使用索托拉西布无法获益。

　　索托拉西布采用每日一次口服给药，推荐剂量为九百六十毫克，整片吞服，可与食物同服或空腹服用。其代谢主要通过UGT1A1酶介导，因此UGT1A1*28/*28基因型（慢代谢型）患者需警惕胆红素升高的风险，必要时调整剂量。肾功能不全患者无需调整剂量，但重度肝功能不全患者需慎用并密切监测肝功能。

　　索托拉西布的不良反应以消化系统与全身症状为主，常见腹泻、恶心、呕吐、肝酶升高、疲劳、肌肉骨骼疼痛等，多为轻至中度，可通过剂量调整或对症治疗缓解。需重点监测的潜在风险包括肝毒性与间质性肺病/肺炎：肝毒性表现为转氨酶升高，治疗前及治疗期间需定期检测肝功能，出现三级及以上肝毒性时应暂停用药，待恢复后可考虑减量重启；间质性肺病/肺炎发生率约为百分之一点五，可能危及生命，表现为新出现的呼吸困难、咳嗽或发热，一旦出现需立即停药并评估，确诊后应永久停用并给予糖皮质激素治疗。此外，该药物具有胚胎-胎儿毒性，育龄期患者治疗期间及末次给药后至少一周内应采取有效避孕措施。

　　索托拉西布的使用需以精准分子诊断为前提，治疗前须通过可靠方法确认KRAS G12C突变状态，避免漏检或误判。疗效评估依赖定期的影像学检查与临床症状改善情况，治疗有效的患者可长期用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尽管索托拉西布为KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者带来了突破性进展，但获得性耐药仍可能发生，其机制可能涉及KRAS基因的二次突变、旁路信号激活或组织学类型转化，目前针对耐药后的治疗策略仍在探索中。作为首款直接靶向KRAS突变的药物，索托拉西布的临床应用标志着KRAS靶向治疗时代的开启，其成功不仅验证了“不可成药”靶点可成药的理论，更为其他KRAS突变亚型（如G12D、G12V）及类似“难靶向”蛋白的药物研发提供了思路。未来研究将聚焦于探索其在更前线治疗中的潜力、与化疗/免疫治疗/其他靶向药物的联合策略，以及克服耐药的新方案，以进一步延长患者的生存获益。该药物的使用需在肿瘤专科医生指导下，基于严格的分子检测与个体化风险评估，实现安全有效的精准治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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