塞尔帕替尼(Retevmo/selpercatinib)穿透血脑屏障抑制RET融合甲状腺癌患者的颅内转移灶

　　塞尔帕替尼通过高选择性抑制RET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶，阻断其自磷酸化及下游RAS-MAPK、PI3K-AKT等信号通路的异常活化，从而抑制由RET基因融合、突变或重排驱动的肿瘤细胞增殖与存活。作为一款口服小分子RET抑制剂，它的分子结构经过精准设计，可同时覆盖RET融合（如KIF5B-RET、CCDC6-RET）与RET突变（如M918T、C634突变）等变异类型，而对VEGFR等其他激酶影响甚微，在确保通路抑制强度的同时降低脱靶毒性。凭借良好的血脑屏障穿透能力，塞尔帕替尼能在中枢神经系统中达到有效浓度，对颅内转移病灶展现独特控制优势，为RET变异阳性的晚期实体瘤患者提供了可长期使用的靶向治疗选择。

　　塞尔帕替尼被批准用于治疗RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者、RET突变阳性的晚期甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者，以及RET融合阳性的晚期甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。关键临床研究（LIBRETTO-001）显示，在RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，初治患者的客观缓解率约为百分之八十五，经治患者约为百分之六十四，中位缓解持续时间分别为二十四个月和十七点五个月；在RET突变阳性甲状腺髓样癌患者中，初治与经治患者的客观缓解率分别约为百分之九十二和百分之七十一，中位缓解持续时间均超过二十四个月；在RET融合阳性甲状腺癌患者中，初治与经治患者的客观缓解率分别约为百分之九十和百分之八十九，中位缓解持续时间分别为二十五个月和二十二个月。治疗前必须通过经认证的分子检测方法（如二代测序、荧光原位杂交）明确RET变异状态，无相应变异者使用塞尔帕替尼无法获得预期疗效。

　　塞尔帕替尼采用每日两次口服给药，推荐剂量为每次一百六十毫克（体表面积大于等于一点五平方米的患者）或每次一百二十毫克（体表面积小于一点五平方米的患者），整粒吞服，可随餐或空腹服用。其代谢主要依赖CYP3A4酶，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用需调整剂量，以避免血药浓度异常波动。轻中度肝肾功能不全患者一般无需调整剂量，但需结合临床监测。得益于较短半衰期与灵活剂量调整方案，该药物可较好适应不同患者的耐受性需求。

　　塞尔帕替尼的不良反应与RET通路抑制相关，常见高血压、口干、腹泻、疲劳、皮疹、水肿、腹痛等，多为轻至中度，可通过剂量调整或对症处理缓解。需重点关注的潜在风险包括高血压、肝毒性、出血事件及QT间期延长：治疗前及治疗期间应定期监测血压与肝功能，出现三级及以上高血压或明显转氨酶升高应暂停用药并评估；出血事件（如鼻出血、胃肠道出血）在合并抗凝治疗或消化道溃疡史患者中风险略高，需提前筛查并监测；QT间期延长风险在高龄、心脏病史或合用相关药物者中更高，需提前筛查心电图并动态监测。此外，该药物具有胚胎-胎儿毒性，育龄期患者治疗期间及末次给药后至少一段时间内应采取有效避孕措施。

　　塞尔帕替尼的使用必须以分子诊断为前置条件，治疗前须通过二代测序或荧光原位杂交等方法确认RET融合或突变状态，并排除已知耐药突变。疗效评估依赖影像学与临床随访，治疗有效的患者可长期用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。尽管塞尔帕替尼已在RET变异非小细胞肺癌与甲状腺癌中展现卓越疗效，但获得性耐药仍可能发生，其机制可能涉及RET激酶结构域二次突变或旁路信号激活，目前研究聚焦于联合治疗与新一代RET抑制剂的开发。作为RET靶向治疗的代表药物，塞尔帕替尼的临床应用验证了“按基因变异选药”理念在多癌种中的可行性，并为RET变异患者提供了高效、口服、中枢活性兼备的新方案。未来研究将继续探索其在更前线治疗、联合免疫治疗及更多RET变异实体瘤中的潜力，以扩大受益人群。该药物的使用需在肿瘤专科医生指导下，基于严格的分子检测与个体化风险评估，实现安全有效的精准治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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