普纳替尼/帕纳替尼(ponatinib)成为特定耐药白血病患者的重要后线选择

　　普纳替尼是一种强效的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其设计旨在抑制包括BCR-ABL1在内的多种激酶活性，特别是对T315I突变体具有显著抑制能力，主要用于治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性髓性白血病以及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病，尤其为携带T315I“守门人”突变的患者提供了关键的挽救治疗手段。BCR-ABL1融合基因是慢性髓性白血病和部分急性淋巴细胞白血病的核心驱动因素，针对其开发的伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂极大改善了患者预后。然而，激酶结构域的突变，尤其是T315I突变，会导致对除普纳替尼外几乎所有一、二代酪氨酸激酶抑制剂产生耐药。普纳替尼通过其独特的分子结构，能够有效结合并抑制包括T315I突变体在内的多种BCR-ABL1突变形式，同时它还对血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体α等激酶有抑制作用。

　　基于其克服耐药的能力，普纳替尼在关键临床试验中证明了其在后线治疗中的价值。在对至少两种先前酪氨酸激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性髓性白血病慢性期患者中，普纳替尼治疗的主要细胞遗传学缓解率可达56%，主要分子学缓解率达34%。对于携带T315I突变的患者，疗效更为显著。在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者中也观察到治疗反应。该药物需每日一次口服给药，起始剂量为45毫克，达到反应后可考虑减量。然而，普纳替尼的临床应用因显著的安全性问题而受到严格限制，其使用必须在富有经验的医生指导下进行，并需密切监测。

　　普纳替尼最受关注且严重的不良反应是动脉和静脉的血栓栓塞事件，包括心肌梗死、中风、外周动脉阻塞以及深静脉血栓形成和肺栓塞，这些事件可能危及生命。其他常见且严重的不良反应还包括高血压、胰腺炎、肝功能损害、心力衰竭、出血以及严重的皮肤反应。与第一代伊马替尼或第二代达沙替尼、尼洛替尼相比，普纳替尼对T315I突变具有独特的活性，这是其核心优势。但其严重的血管毒性风险显著高于其他酪氨酸激酶抑制剂，这使得它通常仅被保留用于那些对多种其他酪氨酸激酶抑制剂（包括针对T315I突变的新型药物阿思尼布，如果可用）耐药或不耐受的患者，或明确携带T315I突变且无其他更安全选择的患者。因此，普纳替尼在慢性髓性白血病治疗序列中扮演着“双刃剑”的角色：一方面，它是攻克最棘手耐药突变的有力武器；另一方面，其毒性谱要求临床医生必须极其审慎地权衡其巨大的疗效获益与潜在的致命风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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