卡马替尼/卡帕替尼(Tabrecta/capmatinib)显著改善MET外显子14跳跃突变肺癌患者临床结局

　　卡马替尼（商品名：Tabrecta，通用名：Capmatinib）是一种高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂，于2020年获美国食品药品监督管理局加速批准，用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。该药物的批准填补了MET驱动型肺癌靶向治疗的空白，为这一特定分子亚型的患者提供了新的治疗选择。

　　MET基因编码肝细胞生长因子受体，这一信号通路在正常细胞生长、分化、迁移和组织修复中发挥重要作用。在非小细胞肺癌中，MET通路异常激活可通过多种机制发生，包括MET扩增、MET外显子14跳跃突变和MET蛋白过表达等。其中，MET外显子14跳跃突变导致MET受体的泛素化降解减少，受体稳定性增加，从而持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、生存和转移。这一突变在非小细胞肺癌中的发生率约为百分之三至四，在肺肉瘤样癌中可达百分之二十以上，多见于老年患者和既往有吸烟史的人群。

　　卡马替尼是一种ATP竞争性小分子抑制剂，能够高选择性结合MET激酶结构域，抑制其自身磷酸化和下游信号传导。临床前研究显示，卡马替尼对MET的选择性是其他激酶（如AXL、RON、FLT3等）的一千倍以上。在细胞实验中，卡马替尼能够有效抑制MET外显子14跳跃突变细胞系的增殖和迁移。动物模型显示，卡马替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，为其对脑转移病灶的活性提供了理论基础。药代动力学研究表明，卡马替尼口服后快速吸收，约一至二小时达到血药峰浓度，半衰期约六点五小时，支持每日两次给药方案。

　　关键性II期临床试验GEOMETRY mono-1纳入了九十七例MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者，包括初治和经治两个队列。在初治患者中（二十八例），卡马替尼治疗的客观缓解率达到百分之六十八，中位缓解持续时间为十二点六个月。在经治患者中（六十九例），客观缓解率为百分之四十一，中位缓解持续时间为九点七个月。值得注意的是，无论患者先前是否接受过免疫检查点抑制剂治疗，均能从卡马替尼治疗中获益。对于基线存在脑转移的患者，颅内客观缓解率达百分之五十四，显示了良好的中枢神经系统活性。中位无进展生存期在初治患者中为十二点四个月，经治患者中为五点四个月。

　　安全性特征与不良反应管理卡马替尼总体耐受性良好。最常见的不良反应包括外周水肿（发生率约百分之五十二）、恶心（约百分之四十四）、疲劳（约百分之三十二）和呕吐（约百分之二十三）。多数不良反应为轻中度，可通过剂量调整或对症治疗管理。需要特别关注的不良反应包括间质性肺病（发生率约百分之四点五）和肝毒性（约百分之十三出现转氨酶升高）。间质性肺病可能表现为咳嗽、呼吸困难、发热等，需立即暂停用药并进行影像学评估。肝功能异常通常为可逆性，定期监测肝功能和及时剂量调整可有效管理。其他实验室异常包括肌酐升高（约百分之九十六）和脂肪酶升高（约百分之二十七），多数无临床症状。

　　治疗前必须通过经验证的检测方法确认MET外显子14跳跃突变状态，可使用肿瘤组织或液体活检标本进行检测。推荐剂量为每日两次口服四百毫克，与食物同服或空腹服用均可。对于出现严重不良反应的患者，剂量可先降低至每日两次三百毫克，若仍不能耐受可进一步降低至每日两次二百毫克。治疗期间应定期监测肝功能、肾功能、血常规和肺部症状。对于基线存在脑转移的患者，建议定期进行脑部影像学检查。出现间质性肺病征象或三级以上肝功能异常时，应立即暂停用药并给予相应治疗。

　　尽管卡马替尼在MET外显子14跳跃突变患者中显示出显著疗效，但获得性耐药不可避免。主要耐药机制包括：第一，继发性MET激酶结构域突变（如D1228N、Y1230C等）；第二，旁路信号通路激活（如EGFR、KRAS扩增）；第三，组织学转化。针对这些耐药机制，下一代MET抑制剂（如Tepotinib、Savolitinib）和联合治疗策略正在探索中。临床前研究显示，卡马替尼与EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂联合可能具有协同作用，相关临床试验正在进行中。此外，卡马替尼在其他MET异常肿瘤（如胃癌、肝细胞癌）中的应用也在探索中。

　　卡马替尼的批准标志着肺癌精准治疗的重要进展。作为首个获批用于MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌的高选择性MET抑制剂，它不仅为这一特定患者群体提供了有效的治疗选择，也推动了分子检测在肺癌诊疗中的标准化应用。随着对MET信号通路生物学和耐药机制的深入理解，卡马替尼的临床应用将不断优化，联合治疗策略的探索有望进一步提高疗效，延长患者生存。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡玛替尼/卡帕替尼(Tabrecta)的副作用解析

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