恩诺单抗(Padcev/Enfortumab)在经治晚期尿路上皮癌中实现客观肿瘤缓解

　　局部晚期或转移性尿路上皮癌在经历含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗后进展，后续治疗选择极为有限，患者预后差。Nectin-4是一种在尿路上皮癌细胞表面高表达的细胞粘附分子，而在正常组织中表达有限，这为其作为治疗靶点提供了理想的选择性窗口。恩诺单抗的研发正是利用了这一特性，通过抗体偶联药物技术将强效微管抑制剂靶向递送至肿瘤细胞，为难治性尿路上皮癌患者提供了一种创新的治疗机制。

　　恩诺单抗的作用机制体现了精准递送与强效杀伤的结合。该药物由三个部分组成：靶向Nectin-4的全人源IgG1单克隆抗体、可被组织蛋白酶B裂解的二肽连接子、以及微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E。Nectin-4在超过90%的尿路上皮癌中高表达。抗体与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，药物-受体复合物通过内吞作用进入细胞，转运至溶酶体。在溶酶体的酸性环境中，连接子被特异性酶切，释放出MMAE。MMAE与微管蛋白结合，抑制微管聚合，破坏细胞有丝分裂纺锤体的形成，最终导致细胞周期阻滞和凋亡。其连接子的可裂解设计还带来“旁观者效应”：部分被释放的MMAE可穿透细胞膜，杀伤邻近的Nectin-4低表达或阴性肿瘤细胞，这有助于克服肿瘤异质性。药物通过静脉输注给药，通常每周期给药一次，与标准化疗周期同步，便于临床管理。

　　临床研究证实了恩诺单抗在经治患者中的显著疗效。在针对既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的关键单臂研究中，恩诺单抗单药治疗显示出可观的客观缓解率，包括完全缓解病例，中位缓解持续时间可观。基于此，其适应症进一步扩展至一线治疗，对于不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，恩诺单抗联合帕博利珠单抗也显示出优于化疗的生存获益，已获批成为一线治疗新选择。药物在肝转移患者中也表现出活性，这对预后更差的人群尤为重要。治疗反应通常在数周期内显现，可为患者提供有临床意义的疾病控制期。

　　治疗实施需严格遵循特定的患者选择和给药方案。恩诺单抗适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，这些患者既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗；也适用于不适合接受含铂化疗患者的一线治疗（联合帕博利珠单抗）。标准方案为第1、8、15天静脉输注，每28天为一周期，或每周期给药一次。治疗前建议但不强制检测Nectin-4表达。由于存在特定的皮肤和代谢毒性，治疗前需评估皮肤状况、血糖和肝功能。首次输注需缓慢进行并监测输液反应。治疗期间需定期监测血糖、肝功能、血常规及评估皮肤和神经系统症状。

　　安全性管理是成功应用的关键，需重点关注其特征性不良反应谱。最常见且需积极管理的不良反应包括皮疹、疲劳、味觉障碍、脱发和周围神经病变。皮疹是其最特征性的不良反应之一，可表现为斑丘疹、痤疮样皮炎，严重者可发展为Stevens-Johnson综合征或多形性红斑，需及早干预。高血糖是另一特征性代谢毒性，与MMAE对胰腺β细胞的潜在影响有关，可严重至需胰岛素治疗，需定期监测血糖。周围神经病变通常为感觉神经性，可能影响治疗耐受性。其他需关注的不良反应包括眼部疾病、肝酶升高和输液相关反应。药物主要通过CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂合用需谨慎。

　　恩诺单抗代表了尿路上皮癌治疗的重要突破，其成功不仅验证了Nectin-4作为治疗靶点的价值，也标志着抗体偶联药物在实体瘤后线及前线治疗中地位的显著提升。其与免疫检查点抑制剂的成功联合，开创了ADC与免疫疗法联合的新模式。未来研究方向包括探索其在新辅助治疗中的潜力、优化剂量和给药方案以改善耐受性、以及开发针对同一靶点的下一代ADC药物。对其耐药机制的研究也将指导后续治疗策略的制定。

　　对于经治晚期尿路上皮癌患者，恩诺单抗提供了一种机制全新、疗效确切的治疗选择。它通过精准靶向递送强效细胞毒药物，在传统治疗失败后仍能实现深度和持久的肿瘤缓解。尽管需要精心管理其独特的皮肤、代谢和神经毒性，但其在提高客观缓解率、延长生存期方面的明确获益，使其成为尿路上皮癌治疗体系中不可或缺的重要一环。恩诺单抗的成功，不仅丰富了临床治疗选择，更推动了ADC药物在实体瘤领域的广泛应用和快速发展，为难治性肿瘤患者带来了新的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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