特泊替尼(Tepotinib/Tepmetko)作用机制与MET异常实体瘤治疗定位

　　特泊替尼是一种口服小分子MET酪氨酸激酶抑制剂，对MET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶具有高度选择性抑制作用。MET基因异常是多种实体瘤的重要驱动因素，主要包括MET外显子14跳跃突变（METex14 skipping）、MET基因扩增及MET蛋白过表达。特泊替尼通过特异性结合MET激酶结构域的ATP结合位点，阻断其自磷酸化及下游RAS-MAPK、PI3K-AKT等信号通路的异常激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭。相较于早期非选择性MET抑制剂，特泊替尼对MET的选择性显著高于其他激酶（如RON、AXL），这一特性有助于减少脱靶效应，降低皮疹、腹泻等非特异性不良反应的发生率。作为小分子药物，特泊替尼具备良好的口服生物利用度，且能有效穿透血脑屏障，对颅内转移病灶具有一定控制潜力。

　　特泊替尼目前主要用于治疗含MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该适应症的获批基于VISION研究结果，这是一项多中心、多队列、开放标签的II期临床试验，纳入了携带METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者（无论既往治疗线数）。研究数据显示，在初治患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率为57.3%，中位缓解持续时间为22.9个月，中位无进展生存期为12.6个月；在经治患者中，客观缓解率为45.0%，中位缓解持续时间为15.9个月，中位无进展生存期为11.0个月。值得注意的是，该药物对脑转移患者也显示出疗效，基线合并脑转移患者的颅内客观缓解率为54.5%，颅内疾病控制率达90.9%。此外，针对MET扩增的实体瘤（如胃癌、结直肠癌）的研究正在进行中，初步数据提示其具有一定的治疗潜力，但尚未确立明确适应症。

　　特泊替尼的推荐剂量为450毫克，每日一次口服，整片吞服，可与食物同服或空腹服用。药物半衰期约为32至49小时，支持每日一次给药方案。其代谢主要通过CYP3A4酶介导，因此与强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素）或诱导剂（如利福平、苯妥英钠）联用时需调整剂量，以避免血药浓度异常波动。肾功能不全（包括终末期肾病）患者无需调整剂量，但肝功能不全（Child-Pugh B或C级）患者需慎用，并密切监测不良反应。

　　特泊替尼的整体耐受性良好，常见不良反应包括外周水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高、乏力等，多为轻至中度，可通过剂量调整或对症治疗缓解。需重点关注的不良反应包括：

　　1.间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎：发生率较低（约1.5%），但可能危及生命，表现为新出现的呼吸困难、咳嗽或发热，一旦出现需立即停药并评估，确诊后应永久停用并给予糖皮质激素治疗。

　　2.肝毒性：可能出现转氨酶升高或胆红素升高，治疗前及治疗期间需定期监测肝功能，出现3级及以上肝毒性时应暂停用药，待恢复后可考虑减量重启。

　　3.胚胎-胎儿毒性：动物实验显示该药物具有致畸性，育龄期女性在治疗期间及末次给药后至少一周内应采取有效避孕措施，男性患者治疗期间及末次给药后至少一周内应避免生育。

　　特泊替尼的规范使用依赖于精准的分子诊断。治疗前必须通过经认证的实验室检测方法（如基于DNA或RNA的NGS、RT-PCR）明确METex14跳跃突变状态，避免漏检或误诊。对于疑似MET异常的患者，建议同时进行组织活检与液体活检（如ctDNA），以提高检测敏感性。疗效评估需结合胸部CT、MRI等影像学检查及临床症状改善情况，治疗有效的患者可长期用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　特泊替尼的上市为METex14跳跃突变NSCLC患者提供了高效的口服靶向治疗选择，其高选择性与良好的血脑屏障穿透能力显著改善了患者的预后，尤其是脑转移患者。未来研究方向包括探索其在MET异常早期肺癌（如IB-IIIA期术后辅助治疗）、联合免疫治疗及其他MET异常实体瘤中的应用，以进一步拓展其临床价值。该药物的使用需在肿瘤专科医生指导下，基于严格的分子诊断与个体化风险评估，实现安全有效的精准治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 特泊替尼 https://www.kangbixing.com/drug/tptn/