适加坦/吉瑞替尼(Gilteritinib)引领FLT3突变白血病治疗策略演进

　　在急性髓系白血病（AML）的分子分型版图中，FLT3基因突变（尤其是内部串联重复突变）始终与高白细胞计数、快速疾病进展及不良预后紧密关联。尽管针对该靶点的第一代抑制剂在临床应用中展现出一定潜力，但其单药疗效有限、耐药发生迅速，且对共存的复杂分子学背景缺乏协同干预能力，使得这部分患者的长期生存改善面临瓶颈。吉瑞替尼（Gilteritinib）作为新一代高选择性、强效FLT3/AXL双重抑制剂，其核心价值不仅在于对FLT3信号通路的深度抑制，更在于通过同时靶向耐药相关激酶AXL，构建了一个针对白血病细胞生存网络的协同打击策略，为复发或难治性FLT3突变AML患者提供了能够显著改善总生存期的靶向治疗方案。

　　FLT3-ITD突变的致癌性根植于其对细胞增殖与存活信号的不受控驱动。传统FLT3抑制剂虽能暂时阻断该通路，但肿瘤细胞可通过多种机制实现逃逸，包括FLT3激酶域产生新的点突变、上游或旁路信号通路（如AXL）的代偿性激活，以及骨髓微环境中保护性信号的持续存在。AXL作为TYRO3-AXL-MER受体酪氨酸激酶家族成员，在AML的耐药、存活和免疫逃逸中扮演关键角色。吉瑞替尼的分子设计正是针对这一复杂网络：其对FLT3的抑制效力达到皮摩尔级别，并能有效抑制包括AXL在内的多种耐药相关激酶。这种双重抑制产生了多层次的协同效应：一方面，强效阻断FLT3信号直接诱导白血病细胞凋亡；另一方面，通过抑制AXL，能够克服由微环境介导的耐药，并可能增强免疫细胞对肿瘤的识别。临床前研究还表明，吉瑞替尼可抑制与不良预后相关的基因表达程序，为观察到的深度缓解提供了分子层面的解释。

　　关键性III期ADMIRAL研究的阳性结果，确立了吉瑞替尼在该领域的治疗地位。该研究将复发或难治性FLT3突变AML患者随机分配至吉瑞替尼单药治疗组或研究者选择的挽救化疗组。结果显示，吉瑞替尼组患者的中位总生存期显著优于化疗组，死亡风险降低了超过三分之一。完全缓解率（含完全缓解伴部分血液学恢复）达到约百分之三十五，且中位缓解持续时间超过四个月。尤为重要的是，在治疗有效的患者中，FLT3-ITD等位基因负荷呈现快速且深度的下降，这与其强效的靶点抑制活性相符。这些数据表明，对于预后极差的复发难治患者，吉瑞替尼单药治疗能够提供比传统化疗更优的生存获益，并成为此类患者新的标准治疗选择。安全性方面，其不良事件谱与其他强效激酶抑制剂相似，最常见的是转氨酶升高、肌痛/关节痛、疲劳等，分化综合征的发生率约为百分之三，需临床警惕和管理。

　　临床应用吉瑞替尼，精准的检测是先决条件。治疗前必须通过PCR或二代测序证实肿瘤样本中存在FLT3突变（ITD或TKD）。推荐起始剂量为每日一次口服，治疗需持续至疾病进展或不可耐受毒性。治疗初期需密切监测肝功能、血常规及分化综合征迹象。尽管吉瑞替尼显著改善了缓解率与生存，但获得性耐药仍是最终挑战，其机制可能涉及FLT3新的突变、RAS/MAPK通路激活或骨髓微环境的持续保护作用。这提示未来治疗策略需向联合方向发展，例如与低甲基化药物、标准化疗或其他靶向药物的联用，旨在实现更深层、更持久的分子学缓解。

　　吉瑞替尼的意义，不仅在于为FLT3突变这一高危AML亚群提供了高效的单药选择，更在于其通过协同抑制策略展现了克服激酶抑制剂耐药的新思路。它将复发难治AML的治疗，从以细胞毒性化疗为主的模式，有力地推向以精准靶向为核心的个体化管理时代。随着其治疗阵线前移至一线联合治疗的研究开展，以及与其他新型疗法（如免疫治疗、细胞治疗）联合策略的探索，吉瑞替尼有望在AML的全程治疗中发挥更核心的作用，持续推动FLT3突变患者预后的根本性改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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