艾拉司群(Orserdu/Elacestrant)强效诱导ERα降解抑制依赖ER信号肿瘤生长

　　雌激素受体信号通路的功能性重编程是激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的核心机制，其中雌激素受体α基因配体结合域获得性突变是最明确的耐药驱动因素。传统选择性雌激素受体下调剂需要肌肉注射且生物利用度有限，艾拉司群的研发旨在突破这一给药限制，通过设计具有口服生物利用度的新一代SERD分子，直接靶向并降解突变型雌激素受体，为ESR1突变患者提供了精准的口服靶向治疗选择。

　　从分子作用模式分析，艾拉司群通过独特的构象调控实现双重抑制效应。该药物作为口服选择性雌激素受体下调剂，其作用不依赖于竞争性拮抗。当药物与雌激素受体配体结合域结合后，诱导受体发生特定构象变化，这种变化产生两个关键后果：一是阻断共激活因子招募并促进共抑制因子结合，从而抑制受体的转录活性；二是更重要的是，这种构象变化使受体被细胞泛素化系统识别，通过蛋白酶体途径被快速降解，从蛋白水平消除驱动信号。对于ESR1突变受体，特别是Y537S和D538G等常见突变，其本底活性增强且稳定性增加，对传统内分泌药物敏感性下降。艾拉司群仍能有效结合并诱导这些突变受体的降解，从而克服其介导的耐药。每日一次口服给药可在体内达到稳定的血药浓度，实现对雌激素受体信号的持续抑制。

　　临床价值的实现严格依赖于分子亚型的选择。在关键III期临床试验中，对于至少接受过一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂后进展的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，艾拉司群相比研究者选择的氟维司群或芳香化酶抑制剂标准治疗，显著延长了总体人群的无进展生存期。在预先设定的ESR1突变亚组中，该生存获益更为显著，中位无进展生存期延长超过标准治疗组两倍以上。这一结果确立了其在ESR1突变人群中的治疗优势。对于无ESR1突变的患者，尽管也观察到一定疗效，但优势相对有限，强调了基于基因分层的精准治疗策略。

　　治疗路径的起始需要明确的分子诊断。艾拉司群适用于治疗携带ESR1突变的ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌绝经后女性及成年男性患者，这些患者应在至少接受过一线内分泌治疗后出现疾病进展。标准剂量为每日一次345毫克口服，需随食物同服以提高生物利用度。启动治疗前必须通过血液或肿瘤组织检测确认ESR1突变状态。由于药物可能引起血脂异常，治疗前需评估血脂谱，并在治疗期间定期监测。首次疗效评估通常在治疗2-3个月后进行影像学评估，治疗期间需定期监测肝功能、血钙水平及骨骼相关事件。

　　安全性特征与其作用机制和代谢途径相关。最常见的不良反应包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇与甘油三酯升高、头痛、疲劳和呕吐。血脂升高是其较特征性的不良反应，发生机制可能与雌激素信号被广泛抑制影响脂质代谢有关，通常可通过降脂药物管理。其他需要监测的不良反应包括肝功能异常、QT间期延长风险。药物主要通过CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂合用需将剂量降至258毫克每日一次，与强效CYP3A4诱导剂合用则需增至430毫克每日一次。对于出现不可耐受毒性的患者，可能需要暂停用药并调整剂量。

　　艾拉司群的成功代表雌激素受体靶向治疗的重要演进。它首次将有效且可口服的雌激素受体下调剂带入临床，解决了氟维司群需要肌肉注射的不便，为长期疾病管理提供了新的便利。更重要的是，其在ESR1突变人群中的优异疗效，确立了基于该生物标志物的精准治疗新标准。未来研究方向包括探索其在疾病更早期阶段的应用价值、与其他靶向药物的联合策略（如与CDK4/6抑制剂再挑战）、以及对不同ESR1突变亚型的疗效差异分析。对其耐药机制的深入研究也将指导后续治疗策略。

　　综合而言，艾拉司群为携带ESR1突变的晚期乳腺癌患者提供了一个机制明确、口服便利的精准治疗选项。它通过诱导雌激素受体降解，从根本上消除驱动肿瘤生长的关键蛋白，尤其对传统内分泌治疗耐药的突变受体有效。虽然需要管理血脂异常等代谢影响，但其在ESR1突变优势人群中所展现的显著生存获益，使其成为内分泌治疗进展后患者的重要选择。该药物的应用不仅丰富了治疗选择，更进一步推动了乳腺癌治疗向基于分子特征的精细分层管理迈进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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