阿达格拉西布(Krazati/MRTX849)通过共价抑制KRAS G12C蛋白展现疗效

　　KRAS G12C突变在非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中被识别为关键驱动变异，但其长期被视为“不可成药”靶点。阿达格拉西布的临床应用，通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的Switch-II口袋，将蛋白锁定在非活性状态，为携带该突变的晚期实体瘤患者提供了首个有效的靶向治疗策略，这标志着针对KRAS突变肿瘤治疗的重大突破。

　　临床前研究阐明了其独特作用机制。阿达格拉西布是口服、选择性KRAS G12C共价抑制剂，其通过与KRAS G12C蛋白第12位半胱氨酸残基形成共价键，将蛋白稳定在与GDP结合的失活构象。体外酶活性测定显示，其对KRAS G12C的半数抑制浓度约为五纳摩尔，而对野生型KRAS及其他RAS亚型的选择性超过一千倍。在携带KRAS G12C突变的细胞模型中，药物处理可抑制下游MAPK和PI3K信号通路，诱导细胞周期停滞和凋亡。动物研究证实其良好的血脑屏障透过能力，脑组织浓度可达血浆浓度的百分之二十五。

　　临床研究数据验证了其在多瘤种中的疗效。在KRYSTAL-1研究中，纳入经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，阿达格拉西布单药治疗的客观缓解率为百分之四十三，疾病控制率达到百分之八十。中位缓解持续时间为八点五个月，中位无进展生存期为六点五个月。在KRAS G12C突变结直肠癌患者中，客观缓解率为百分之二十二，联合西妥昔单抗可提高至百分之四十六。在其他实体瘤中也观察到治疗反应。安全性方面，最常见治疗相关不良事件包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳和肝功能异常，其中三级以上事件发生率约为百分之三十一。间质性肺病发生率为百分之二点四，需要密切监测。

　　临床应用需基于分子分型。基于研究数据，阿达格拉西布获批用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。治疗前必须通过经批准的检测方法确认KRAS G12C突变状态。起始剂量为每日两次口服，治疗期间需监测肝功能、呼吸症状和心电图QT间期。对发生间质性肺病症状的患者应立即暂停用药并评估。其临床价值不仅在于为KRAS G12C突变患者提供了靶向治疗选择，更重要的是验证了共价抑制策略在KRAS靶点上的可行性。

　　当前研究正探索联合治疗潜力。多项临床试验正在评估阿达格拉西布与SHP2抑制剂、MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂等的联合策略。对其耐药机制的研究发现，可能存在KRAS二次突变、旁路信号激活和表型转换等逃逸途径。随着对KRAS信号网络和共价抑制剂药理特性的深入理解，阿达格拉西布在精准肿瘤治疗中的地位将持续巩固。该药物的成功开发，为针对其他KRAS突变和RAS通路抑制剂的研发开辟了新方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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