拉泽替尼/兰泽替尼(Leclaza)以蛋白降解机制实现更深层分子缓解

　　慢性髓系白血病的治疗格局因BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂的问世而发生根本改变，但部分患者面临获得性耐药或对现有药物不耐受的挑战，尤其当疾病进展至加速期或急变期时，治疗选择更为有限。拉泽替尼（Lazertinib，商品名Leclaza）的研发并非旨在提供另一种传统的激酶活性竞争性抑制剂，而是引入了一种创新的作用范式：它被设计为一种蛋白降解靶向嵌合体，旨在直接引导细胞内的蛋白降解系统清除致癌的BCR::ABL1融合蛋白本身，从而可能克服由激酶结构域突变导致的传统药物耐药，为这部分患者提供潜在的新生希望。

　　此药物的核心创新在于其双功能分子结构。拉泽替尼的一端与BCR::ABL1融合蛋白特异性结合，另一端则募集E3泛素连接酶。这种结合促使E3连接酶对BCR::ABL1蛋白进行泛素化标记，进而被细胞的蛋白酶体识别并彻底降解为氨基酸片段。这种机制与传统的TKI仅抑制激酶活性有本质区别。传统TKI好比暂时“关闭”了一个故障开关，但开关本身依然存在，且可能产生新的突变使其无法被关闭；而拉泽替尼的策略则是直接将这个故障开关从机器上“拆除”并销毁，从根源上消除致癌驱动因子，理论上对包括T315I在内的多种难治性突变均可能有效。临床前研究已证实，该策略能在耐药细胞模型和动物模型中有效降低BCR::ABL1蛋白水平，并抑制肿瘤生长。

　　初步的临床研究数据为这一创新机制提供了早期验证。在针对既往接受过多种TKI治疗后仍出现疾病进展（特别是携带T315I突变）的慢性髓系白血病患者（包括加速期和急变期）的早期临床试验中，拉泽替尼治疗显示出了诱导血液学和细胞遗传学缓解的活性。值得关注的是，部分对其他TKI无效的患者对该药物产生了治疗反应。虽然其长期疗效和最佳应用策略仍需更大规模研究确认，但这些早期信号已足以使其成为当前治疗困境中一个备受关注的探索方向。其应用同样严格依赖于BCR::ABL1融合基因的检测，并需要在具备丰富白血病治疗经验的中心进行管理。

　　鉴于其独特的作用机制，拉泽替尼的初步安全性特征显示出与蛋白降解剂类别药物相关的某些模式，同时也与BCR::ABL1抑制本身的效果有所重叠。报告的不良事件可能包括血液学毒性（如血小板减少、贫血）、胃肠道反应以及疲劳。一个需要理论关注的风险是，由于降解过程依赖于E3连接酶和蛋白酶体功能，可能会对依赖相同降解途径的正常细胞蛋白产生非预期的“旁观者效应”。因此，临床开发中需要密切监测非靶向毒性的出现。常规的血液学监测、分子学反应评估以及对特定器官功能的关注，是管理其安全性的基础。

　　拉泽替尼的出现，其更广泛的意义在于代表了肿瘤靶向治疗从“抑制”到“清除”的范式演进尝试。它不仅是针对慢性髓系白血病的新工具，更是验证蛋白降解技术应用于临床可行性的重要探针。如果其疗效与安全性在后续研究中得到进一步证实，不仅将为耐药患者提供关键的新选择，也可能为针对其他“不可成药”或易突变致癌蛋白的治疗开辟全新道路。未来，对其降解效率的优化、耐药机制的探索、以及与现有疗法的最佳组合序列研究，将是决定其最终临床价值的关键。这一药物的开发历程，生动体现了肿瘤治疗策略正从干扰功能向根除病因的深层逻辑持续迈进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉泽替尼/兰泽替尼(Leclaza/Lazertinib)为EGFR T790M突变非小细胞肺癌提供高选择性抑制通路

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