泰菲乐/达拉非尼(Dabrafenib/Tafinlar)BRAF突变肿瘤的精准靶向先锋

　　达拉非尼是一种口服BRAF激酶抑制剂，于2013年在美国获批上市，最初用于单药治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，后扩展至与曲美替尼联合用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种BRAF突变肿瘤。该药物是首个获批的BRAF抑制剂，开启了BRAF突变肿瘤靶向治疗的新纪元。BRAF V600突变是多种实体瘤的驱动基因，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌等肿瘤中均有发现，达拉非尼通过精准抑制突变BRAF蛋白，为这些患者提供了新的生存希望。虽然单药治疗易产生耐药，但其与MEK抑制剂曲美替尼的联合方案显著改善了疗效和耐药问题，成为当前的标准治疗选择。

　　达拉非尼的作用机制基于对突变BRAF蛋白的特异性抑制。在正常细胞中，BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键激酶，参与细胞增殖调控。当BRAF发生V600突变时，其激酶活性持续激活，导致下游信号通路异常活化，促进肿瘤发生。达拉非尼选择性结合突变BRAF蛋白的ATP结合口袋，抑制其激酶活性，从而阻断MEK和ERK的磷酸化，诱导肿瘤细胞凋亡。值得注意的是，达拉非尼对野生型BRAF的抑制活性较弱，这种选择性是其安全性相对较好的基础。然而，单药使用时，肿瘤细胞可能通过MEK旁路激活或BRAF剪接变异等机制产生耐药，这也是为何需要与MEK抑制剂联合使用的原因。联合方案能更彻底地阻断信号通路，减少代偿性激活，延缓耐药发生。

　　达拉非尼适用于经检测确认BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤患者。目前推荐与曲美替尼联合使用，单药治疗仅用于特定情况。联合方案的推荐剂量为达拉非尼每日两次，每次150mg，曲美替尼每日两次，每次2mg，口服给药。关键临床试验数据显示，在BRAF V600突变黑色素瘤患者中，达拉非尼单药治疗的客观缓解率为50%，中位无进展生存期为5.1个月；而联合曲美替尼后，客观缓解率提升至64%，中位无进展生存期延长至11.4个月，中位总生存期达25.1个月。在BRAF V600突变非小细胞肺癌患者中，联合方案的客观缓解率也达到64%，中位缓解持续时间达10.4个月。这些数据表明，联合治疗显著优于单药治疗。

　　在安全性方面，达拉非尼的不良反应需要规范管理。常见不良反应包括皮肤毒性（如皮疹、光敏反应、掌跖红肿综合征）、发热、关节痛、疲劳等，其中皮肤毒性发生率较高，但多为1-2级，可通过对症处理和剂量调整控制。需要特别关注的是，达拉非尼可能促进角质形成细胞增殖，导致皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌风险增加，治疗期间需定期进行皮肤检查。此外，发热综合征、QT间期延长、葡萄膜炎等也需要监测。与化疗相比，达拉非尼的不良反应谱不同，生活质量相对更好，但需注意皮肤和眼部毒性的长期管理。总体而言，达拉非尼为BRAF突变肿瘤患者提供了精准靶向治疗选择，但需在专科医生指导下规范使用，并做好不良反应的密切监测和个体化管理。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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