奥拉帕尼/奥拉帕利(Lynparza/OlaPARIB)BRCA突变肿瘤的合成致死治疗先驱

　　奥拉帕尼于2014年在美国获批上市，最初用于BRCA突变晚期卵巢癌的治疗，后陆续获批用于乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多种BRCA相关肿瘤。该药物的上市标志着合成致死理论在肿瘤治疗中的成功实践，为携带BRCA等同源重组修复缺陷的肿瘤患者提供了精准治疗选择。合成致死是指两个基因同时失活导致细胞死亡，而单个基因失活细胞仍可存活，奥拉帕利通过抑制PARP酶，在BRCA突变肿瘤中实现合成致死效应，选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常细胞的影响。PARP酶在DNA单链断裂修复中起关键作用，当PARP被抑制时，单链断裂累积形成双链断裂，正常细胞可通过BRCA介导的同源重组修复，而BRCA突变肿瘤细胞因修复缺陷而死亡。

　　从作用机制来看，奥拉帕尼通过精准靶向DNA损伤修复通路发挥作用。它选择性抑制PARP-1和PARP-2酶，阻断其与DNA损伤位点的结合，抑制碱基切除修复过程。在BRCA突变肿瘤细胞中，由于同源重组修复通路缺陷，PARP抑制导致的DNA损伤无法有效修复，导致基因组不稳定和细胞死亡。这种机制不仅对BRCA突变肿瘤有效，对其他同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤也显示出疗效。值得注意的是，奥拉帕利还能通过"PARP trapping"机制，将PARP酶捕获在DNA损伤位点，形成毒性复合物，进一步加剧DNA损伤。此外，奥拉帕利对野生型BRCA细胞的毒性较低，这种选择性是其安全性相对较好的基础。

　　奥拉帕利适用于经检测确认BRCA突变或同源重组修复缺陷的晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌患者。推荐剂量为每日两次，每次300mg，口服给药，需整粒吞服。关键临床试验数据显示，在BRCA突变卵巢癌患者中，奥拉帕利维持治疗组的中位无进展生存期达19.1个月，显著优于安慰剂组（5.5个月）；在BRCA突变乳腺癌患者中，奥拉帕利组的客观缓解率达59.9%，中位无进展生存期为7.0个月；在BRCA突变胰腺癌患者中，奥拉帕利维持治疗组的中位无进展生存期达7.4个月，较安慰剂组显著延长。这些数据表明，奥拉帕利在多种BRCA相关肿瘤中均显示出显著临床获益。

　　在安全性方面，奥拉帕利总体耐受性良好，常见不良反应包括贫血、恶心、疲劳、呕吐等，多为1-2级，可通过对症支持或剂量调整控制。需要特别关注的是，骨髓抑制如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等发生率较高，治疗期间需定期监测血常规。此外，长期使用可能增加继发性恶性肿瘤风险，需定期进行相关筛查。与传统化疗相比，奥拉帕利的不良反应谱不同，生活质量相对更好，但骨髓毒性需要密切监测。总体而言，奥拉帕利为BRCA突变肿瘤患者提供了精准靶向治疗选择，但需在专科医生指导下规范使用，根据耐受性调整剂量，并做好不良反应的密切监测。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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