维奈克拉/维奈托克(VENCLYXTO)作为BCL-2抑制剂开启血液肿瘤治疗新时代

　　维奈托克是一种口服选择性BCL-2抑制剂，于2016年在美国获批上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、急性髓系白血病（AML）等血液系统恶性肿瘤。该药物的上市标志着BCL-2这一关键凋亡调节蛋白终于被成功靶向，为血液肿瘤患者提供了新的治疗选择。BCL-2蛋白在多种肿瘤细胞中高表达，通过抑制细胞凋亡促进肿瘤生存，维奈托克通过直接结合BCL-2蛋白，释放促凋亡蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡。这种作用机制与传统化疗药物不同，不直接破坏DNA，而是通过恢复细胞正常的凋亡程序来杀伤肿瘤细胞，具有更好的选择性。

　　从分子机制来看，维奈托克的作用原理极具创新性。BCL-2蛋白家族包括抗凋亡蛋白（如BCL-2、BCL-XL）和促凋亡蛋白（如BAX、BAK），正常情况下两者保持平衡。在肿瘤细胞中，抗凋亡蛋白过度表达，抑制促凋亡蛋白活性，导致细胞无法正常凋亡。维奈托克特异性结合BCL-2蛋白的BH3结合口袋，竞争性抑制其与促凋亡蛋白的结合，释放BAX、BAK等促凋亡蛋白，形成线粒体外膜通透性孔道，释放细胞色素C，激活caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。值得注意的是，维奈托克对BCL-2的选择性远高于BCL-XL，这种选择性是其对血小板毒性相对较低的原因，因为BCL-XL在血小板中高表达，抑制BCL-XL可能导致血小板减少。

　　维奈托克适用于多种血液肿瘤，包括：17p缺失的CLL/SLL患者、与奥比妥珠单抗联合治疗初治CLL/SLL患者、与阿扎胞苷或地西他滨联合治疗不适合强化疗的AML患者等。推荐剂量需采用剂量递增方案，从20mg开始，在5周内逐步增加至400mg，以降低肿瘤溶解综合征风险。需与食物同服，避免与强效CYP3A抑制剂合用。关键临床试验数据显示，在17p缺失CLL患者中，维奈托克单药治疗的客观缓解率达79%，其中20%达到完全缓解；在初治CLL患者中，维奈托克联合奥比妥珠单抗的客观缓解率达95%，中位无进展生存期未达到；在AML患者中，联合方案的中位总生存期达14.7个月，显著优于单用去甲基化药物。这些数据表明，维奈托克在血液肿瘤中具有强效抗肿瘤活性。

　　在安全性方面，维奈托克的主要挑战在于肿瘤溶解综合征（TLS）风险，特别是治疗初期，需严格按剂量递增方案给药，并加强水化和监测。常见不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻、恶心、贫血、上呼吸道感染等，多为1-2级，可通过对症支持控制。需要特别注意的是，维奈托克可能引起严重感染，治疗期间需监测感染指标。与其他化疗药物相比，维奈托克的不良反应谱不同，生活质量相对更好，但TLS风险需要严格管理。总体而言，维奈托克为血液肿瘤患者提供了新的靶向治疗选择，但需在专科医生指导下规范使用，严格按照剂量递增方案，并做好TLS等不良反应的预防和监测。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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