西诺氨酯(Xcopri/Ontozry)通过双机制抑制神经元异常放电治疗局灶性癫痫

　　西诺氨酯（通用名cenobamate，商品名Xcopri/Ontozry）是一种新型抗癫痫药物，2019年先后在美国和欧盟获批，用于成人局灶性癫痫发作的添加治疗。局灶性癫痫是最常见的癫痫类型，约60%患者对现有抗癫痫药物（ASMs）单药治疗反应不足，需联合用药，但传统添加治疗常面临疗效有限、耐受性差的问题。西诺氨酯通过独特的双机制作用，为这一未满足需求提供了新方案，其核心价值在于通过“抑制异常放电+增强神经抑制”的协同效应，提升seizure控制率并减少发作频率。

　　西诺氨酯的抗癫痫活性源于“双通路协同”的精准调控。一方面，它作为高选择性电压门控钠通道阻滞剂，能结合神经元细胞膜上的NaV1.1/1.2/1.6亚型，抑制动作电位上升相的钠离子内流，减少异常同步化放电的扩散——这种“电隔离”作用可限制seizure从局灶起始区向全脑蔓延。另一方面，它增强γ-氨基丁酸A型（GABA-A）受体的功能，通过增加氯离子通道开放频率，强化抑制性神经递质GABA的效应，进一步降低神经元兴奋性。体外实验显示，其对NaV通道的阻滞效力较拉科酰胺高5倍，对GABA-A受体的增强作用呈浓度依赖性，两者协同下，对多种癫痫模型（如最大电休克模型）的抑制效果显著优于单机制药物。

　　关键III期临床试验数据确立了其添加治疗的优势地位。在针对成人局灶性癫痫的KINETIC1和KINETIC2研究中，患者均在背景ASM治疗基础上随机加用西诺氨酯（目标剂量200毫克/日或400毫克/日）或安慰剂，治疗18周。结果显示：200毫克/日组患者发作频率较基线降低50%以上的比例（responder rate）达40.3%，显著高于安慰剂组的17.5%；400毫克/日组responder rate进一步提升至55.6%，且近20%患者实现发作完全控制（零发作）。长期扩展研究（治疗至52周）中，约60%患者维持≥50%发作减少，证实其持续疗效。亚组分析表明，无论患者既往ASM使用数量（2-4种）或癫痫病因（如卒中、创伤后），均观察到一致的获益趋势。

　　临床应用西诺氨酯需严格遵循“适应症限定+剂量滴定+风险筛查”原则。其获批适应症为“成人局灶性癫痫发作的添加治疗”，禁用于原发性全面性癫痫。标准剂量为起始25毫克/日，每两周递增25-50毫克，目标剂量200-400毫克/日（根据耐受性调整），最大剂量600毫克/日。用药前必须通过HLA-B*15:02基因检测排除阳性者（亚洲人群尤其注意），因该基因型与史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）风险相关。疗效评估依赖seizure日记（记录发作类型、频率），每3个月复查脑电图（评估背景活动改善），目标为发作频率降低≥50%或实现零发作。

　　安全性管理聚焦“双机制”相关的神经与皮肤风险。西诺氨酯最常见不良反应为头晕（发生率35%）、嗜睡（28%）、复视（15%），与GABA-A受体增强导致的CNS抑制相关，多为轻中度，随用药时间延长减轻，可通过缓慢滴定剂量缓解。需警惕的严重事件包括：皮肤反应（SJS/TEN发生率约0.5%，多见于治疗前3个月，出现皮疹需立即停药）、自杀意念（发生率1.2%，定期评估精神状态）。与其他ASM联用时，需注意药物相互作用（如CYP3A4诱导剂降低其血药浓度，需调整剂量）。总体而言，其耐受性优于传统添加药物（如托吡酯），因不良反应停药率仅8%。

　　西诺氨酯的上市标志着局灶性癫痫添加治疗进入“双机制协同”时代。它不仅通过钠通道阻滞与GABA增强的协同效应提升了seizure控制率，更验证了“多靶点干预”在癫痫治疗中的价值——相比单机制药物，双通路调控可覆盖更多异常放电环节。其意义还在于推动临床对“添加治疗”的再认识：未来，探索其在儿童局灶性癫痫中的应用（目前仅限成人）、与新型ASM（如perampanel）的联合（协同抑制谷氨酸能系统），以及开发基因检测指导的个体化用药方案，将进一步明确其在癫痫全程管理中的定位。对于患者而言，西诺氨酯带来的不仅是发作频率的降低，更是对“联合用药也能高耐受”的信心——让难治性局灶性癫痫的控制，多了一份精准与希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多详情请访问 西诺氨酯 https://www.kangbixing.com/drug/xnaz/