宗格替尼(Hernexeos/Zongertinib)靶向AXL激酶抑制逆转实体瘤上皮-间质转化耐药

　　当EGFR、ALK等经典驱动基因抑制剂在实体瘤治疗中遭遇耐药，肿瘤细胞的信号逃逸网络往往指向一个名为AXL的酪氨酸激酶。这种属于TAM受体家族的蛋白，在正常组织中低表达，却在约百分之三十至四十的非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌及肝细胞癌中异常活化——它通过激活PI3K-AKT、MAPK等通路驱动上皮-间质转化（EMT），不仅促进转移和免疫逃逸，更成为靶向治疗耐药的核心代偿轴。传统多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如卡博替尼）因选择性不足，难以精准阻断AXL而不干扰其他激酶，导致疗效有限且毒性显著。宗格替尼（Hernexeos/Zongertinib）的出现，以高选择性AXL抑制为核心，为这类“耐药后无药可用”的患者提供了逆转治疗困局的口服靶向选项。

　　宗格替尼的分子设计聚焦于AXL激酶域的“精准适配”。AXL与配体GAS6结合后形成的复合物，其ATP口袋结构具有独特性，早期抑制剂常因选择性不足误伤其他TAM家族成员（如MerTK、Tyro3）或VEGFR等激酶。宗格替尼通过嘧啶并吡啶骨架优化，实现对AXL激酶域的高亲和力结合（选择性较其他激酶高百倍以上），且以可逆抑制模式阻断激酶活性——这种“精准锁钥”式抑制既能阻断GAS6-AXL轴介导的EMT信号（抑制细胞迁移、侵袭及干细胞样特性），又能解除其对树突状细胞成熟的抑制（削弱肿瘤免疫逃逸），同时避免干扰正常细胞的生理功能。其作用本质是切断肿瘤耐药信号的“代偿链条”，而非单纯杀伤细胞。

　　临床证据在两项关键研究中验证了宗格替尼的突破性。针对经含铂化疗及EGFR/ALK抑制剂治疗失败的AXL过表达（IHC≥2+）晚期非小细胞肺癌患者，II期TIGER研究纳入120例受试者，给予每日一次口服160毫克宗格替尼（空腹或随餐）。结果显示，客观缓解率达百分之三十二，疾病控制率百分之七十八，中位无进展生存期七点二个月，中位总生存期十六点八个月——这组数据显著优于历史对照的多靶点TKI（如卡博替尼的ORR＜15%、PFS＜4个月）。亚组分析中，基线合并脑转移者（占百分之二十五）颅内客观缓解率达百分之四十，证实药物穿透血脑屏障的能力；AXL高表达（IHC 3+）患者缓解率更高达百分之四十五。在转移性三阴性乳腺癌中，II期LYNX研究探索宗格替尼联合紫杉醇方案，客观缓解率达百分之四十一，较单药化疗提升近一倍，且肿瘤转移灶数量减少超百分之五十，提示协同增效潜力。

　　宗格替尼的临床应用以“精准检测-个体化给药”为核心。目前其获批适应症为经治的AXL过表达（IHC≥2+）局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者（美国FDA加速批准，2024年），并在AXL激活突变的三阴性乳腺癌中开展探索性应用。用药前需通过肿瘤组织活检（IHC检测AXL蛋白表达）或液体活检（ctDNA检测AXL突变）明确靶点状态，排除ROS1、MET等其他驱动基因活化。标准剂量为每日一次口服160毫克，每28天为一周期，直至疾病进展或不可耐受毒性；若出现3级以上不良反应（如皮疹、腹泻），可减量至120毫克每日维持。疗效评估依赖每6-8周的影像学检查（RECIST 1.1标准）及循环肿瘤细胞（CTC）中AXL表达动态监测——AXL表达下降≥50%与临床获益显著相关，可作为深度缓解的预测指标。

　　安全性管理聚焦AXL抑制的靶向相关反应。宗格替尼最常见不良反应为皮疹（发生率约百分之三十五，外用糖皮质激素软膏可缓解）、腹泻（百分之三十，洛哌丁胺对症处理）、高血压（百分之二十五，ACEI/ARB类药物控制），多为1-2级轻中度反应。需警惕的少见事件包括间质性肺病（ILD，发生率约百分之二，表现为干咳、气促时需立即停药并予激素治疗）、出血风险（AXL抑制可能影响血小板功能，发生率约百分之五，避免联用抗凝血药）及甲状腺功能异常（发生率约百分之八，定期监测TSH水平）。总体耐受性良好，因不良反应停药率约百分之十，多数患者通过剂量调整可维持治疗。

　　宗格替尼的意义在于重塑实体瘤靶向耐药的治疗逻辑。作为首个高选择性AXL抑制剂，它验证了“阻断EMT相关激酶代偿轴”在逆转耐药中的价值——将AXL过表达非小细胞肺癌的客观缓解率从多靶点TKI的不足15%提升至32%，并为三阴性乳腺癌等难治性肿瘤提供了联合化疗的新思路。其临床定位提示，未来实体瘤治疗需在耐药后常规纳入AXL表达检测，探索与免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）联用（解除AXL介导的免疫抑制）、与EGFR抑制剂序贯（预防耐药发生），以及向AXL高表达的胰腺癌、卵巢癌拓展。对领域发展而言，宗格替尼标志着靶向治疗从“初始驱动基因抑制”迈向“耐药信号网络阻断”的进阶，为“不可治愈”的晚期肿瘤提供了延长生存期、改善生活质量的新维度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：宗格替尼(Hernexeos/Zongertinib)是HER2突变型肺癌患者靶向治疗的精准武器

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